Ваш путь по сайту nazdorovye.ru:

Parris M. Kidd, доктор наук

Аннотация

Иммуноцевтики могут рассматриваться как вещества, имеющие иммунотерапевтическую эффективность при пероральном приеме. Более 50 видов грибов производят потенциальные иммуноцевтики, которые обладают противоопухолевой активностью в искусственных условиях и на животных моделях, из них шесть были исследованы на опухолях человека. Все они нетоксичны и хорошо переносимы. Лентинан и шизофилан проявляют небольшую пероральную активность. Активное корреляционное соединение гексозы (Active Hexose Correlated Compound - AHCC) недостаточно определено, но обладает клиническими перспективами. На сегодняшний день D-фракция Майтаке имеет ограниченное количество доказательств клинической эффективности, но проводится исследование в контролируемых условиях. Два протеогликана из Кориолуса Многоцветного (Сoriolus versicolor) - PSK (Полисахарид-K) и PSP (Полисахарид-Пептид) - продемонстрировали большие перспективы. В японских исследованиях, начиная с 1970 года, PSK значительно увеличил период выживаемости на пять лет или более при раке желудка, толстой и прямой кишки, пищевода, носоглотки и легких (немелкоклеточных типов) и в субпопуляции HLA B40-положительного рака груди. PSP был подвергнут клиническим испытаниям Фазы II и III в Китае. В двойных слепых исследованиях, PSP значительно увеличил пять-летний период выживаемости у больных с раком пищевода. PSP значительно улучшил качество жизни, обеспечивая существенное облегчение болей и повышая иммунный статус у 70-97% пациентов с раком желудка, пищевода, легких, яичников и шейки матки. PSK и PSP резко увеличивают выработку иммунных клеток, смягчают симптомы химиотерапии и улучшают опухолевый инфильтрат с помощью дендритных и цитотоксических Т-клеток. Их чрезвычайно высокая переносимость, доказанные преимущества для выживаемости и качества жизни и совместимость с химиотерапией и лучевой терапией делает их подходящими для лечения рака.
(Altern Med Rev 2000;5(1):4-27)

Вступление

На заре нового тысячелетия, человечество продолжает стремиться к долголетию и улучшению качества жизни. Но рак остается бичом человечества; является главной причиной ранней смерти и устойчивым к терапии, направленной на его искоренение. Но теперь доступно другое направление противоопухолевой терапии - иммунотерапия, средство, с помощью которого иммунная защита, сломленная раком и токсичными терапиями, направленными против рака, может быть восстановлена, чтобы выполнять свои естественные функции устранения патологических тканей из организма. Инструменты для иммунотерапии - это вещества естественного происхождения, в настоящей работе названные «иммуноцевтики», которые могут быть включены в общую категорию нутрицевтиков или биологически активных добавок.

Грибы ценятся за их лечебные свойства вот уже пять тысячелетий1. До последней трети прошлого века технология не была способна биохимически анализировать традиционные лекарственные грибы и изолировать их наиболее активные противоопухолевые компоненты. Как только концентраты таких веществ стали доступны, они были протестированы на животных моделях до соответствующего применения на раке у человека. Некоторые из этих веществ, полученных из грибов, оказались очень мощными усиливающими агентами иммунной системы, придающими силу иммунитету человека против рака более эффективно, чем другие противоопухолевые препараты. В этом обзоре мы сосредоточимся на грибных иммуноцевтиках; препаратах из грибов, которые были систематически исследованы на наличие своих пероральных противораковых функций.

Грибные иммуноцевтики – Обзор

Иммуноцевтики, изолированные из более чем 30 видов грибов, показали свою  противоопухолевую активность на животных моделях2. Лишь немногие из них были допущены к следующему этапу: к объективной клинической оценке для проверки противоопухолевых способностей на человеке. Эти немногие, все по химическому составу ß-D-глюканы в природе (т.е., линейные полимеры d-глюкозы с другими моносахаридами) или ß-D-глюканы, связанные с белками (так называемые полисахарид-пептиды, официально названные «протеогликаны» - см. рис. 1). Как правило, такие глюканы имеют большую иммуностимулирующую активность, чем свободные глюканы3.
Основной ß-D-глюкан является повторяющейся структурой, с молекулами декстрозы, объединенные в линейные цепочки бета-соединениями (ß). Они могут тянуться из углерода 1 одного кольца сахаридов до углерода 3 следующего кольца (ß1-3), из углерода 1 до углерода 4 (ß1-4) или из углерода 1 до углерода 6 (ß1-6).

Рис.1. Молекулярная схема грибного протеогликана. Центральная, линейная полипептидная цепь имеет несколько прикрепленных разветвленных цепочек поли-бета-D-глюканов. Молекулярная Биология Клетки7.

Чаще всего есть основная цепь - либо ß1-3, ß1-4 или смешанная ß1-3, ß1-4 с боковыми цепями ß1-6. Основная повторяющаяся структура ß1-3 глюкана с ß1-6 боковыми цепями показана на рис. 2а и 2б. Гетеро-ß-D-глюканы, т.е. линейные полимеры глюкозы с другими D-моносахаридами, могут иметь противоопухолевые функции, но альфа-D-глюканам грибов, как правило, недостает таких функций6.

Шесть грибных препаратов показали клинически значимую эффективность против опухолей человека: лентинан, шизофилан, AHCC, D-фракция майтаке, Полисахарид-K и Полисахарид-P. Так как лентинан и шизофилан имеют ограниченную пероральную биологическую доступность и, следовательно, не соответствуют определению иммуноцевтиков, им будет дан лишь беглый обзор. AHCC и D-фракция майтаке все еще находятся на ранних стадиях расследования. Оставшиеся два были подвергнуты глубокому изучению применения против рака в организме человека.





Рис.2а. Первичная молекулярная диаграмма грибных бета-D-глюканов.
Yanaki и соавт.4

Лентинан из Шиитаке

Лентинан, произведенный из гриба Шиитаке (Lentinus edodes), является ß1-3, ß1-6 - D-глюканом. Препараты из  глюкана всегда неоднородны по молекулярной массе, но лентинан чрезвычайно велик - порядка 400 000-1 000 000 дальтон. Его пероральная биодоступность, по имеющимся данным, является ограниченной; таким образом, он постоянно вводился внутривенно. Открытые клинические исследования показывают, что лентинан может продлить жизнь пациентам с язвой желудка и колоректальным раком, как это недавно отмечалось у Borchers и соавт1. Было удовлетворительно доказано, что лентинан усиливает иммунитет человека1,2,8.

Шизофилан (SPG, Sonifilan, Sizofiran, Sizofilan)

Шизофилан, из Щелелистника обыкновенного (Schizophyllum commune), является еще одним ß1-3, ß1-6-D-глюканом, слишком большим для эффективного перорального введения. Его молекулярный вес составляет порядка 450 000 дальтон и обычно его вводят внутримышечной инъекцией. Шизофилан довольно неэффективен против рака желудка, но увеличил период выживаемости у пациентов с раком головы и шеи1,9. При раке шейки матки, шизофилан продлил выживаемость и время для рецидива для стадии II, но не для III10-12, и показал дополнительную эффективность при непосредственном введении в опухолевое образование13.



Рис. 2б. Высокоактивная молекулярная диаграмма грибных бета-D-глюканов.
Bluhm5.


Активное корреляционное соединение гексозы (AHCC)

Активное корреляционное соединение гексозы (AHCC) является специальным экстрактом, приготовленным из сокультивированного мицелия нескольких видов базидиальных грибов, в том числе Шиитаке (Lentinus edodes). Грибные источники и описание методологии приготовления не были раскрыты полностью14. Экстракт получен вытяжкой горячей водой вслед за предварительным внесением ферментов; он содержит полисахариды, аминокислоты и минералы, и перорально биодоступен. Согласно его производителям, глюканы в AHCC имеют низкий молекулярный вес (около 5000 дальтон) и типа альфа-1,314. Оба эти свойства характерны для иммуноактивных грибных глюканов - как правило, такой низкомолекулярный вес является неактивным, и, как правило, альфа-глюканы имеют минимальную иммуностимулирующую активность; но опыты на животных и предварительные исследования на человеке показывают, что AHCC обладает противоопухолевой силой.

Начиная с 1992 года, Kamiyama проводил в Японии опыты, чтобы оценить профилактический эффект AHCC против рецидива гепатоцеллюлярной карциномы после хирургического удаления15. После операции, 126 пациентов были разделены на две группы: 44 человека принимали AHCC перорально по 3 г в сутки, в то время как остальные 82 выступали в качестве контрольной группы. К сожалению, на сегодняшний день результаты этого исследования опубликованы лишь в абстрактной форме. Следователи сообщили, что по прошествии одного года, пациенты в AHCC-группе показали более высокую выживаемость, чем пациенты контрольной группы, а также существенное снижение некоторых опухолевых маркеров в сыворотке крови.

В другой опубликованной аннотации на основе этого же исследования, Kamiyama и соавт. заявили, что случаев повторного появления опухоли печени в AHCC-группе не было меньше, хотя выживаемость была выше16. Они утверждали, что пациенты, принимающие AHCC-лечение и с более длительным периодом выживаемости были позитивными для гепатита С; а у пациентов, которые были гепатит B-положительны или отрицательны для вирусов гепатита, не наблюдалось лучшей выживаемости. Исследователи также сообщили, что у AHCC-пациентов также значительно снизились уровни уровень АСТ и АЛТ в сыворотке крови. Среди этих пациентов, значительные улучшения были отмечены в лимфоцитах и числе эритроцитов, а также в аппетите и анемии14. В четырех случаях при циррозе печени, асциты были обнаружены и успешно вылечены с помощью AHCC по 3-6 гр/сутки.

Исследовательская Ассоциация AHCC была образована в 1996 году в Японии, чтобы стимулировать развитие AHCC в качестве противоопухолевой терапии. В своих периодических аннотациях14 они сообщают о других предварительных исследованиях способностей AHCC в лечении рака. Ученые утверждают, что из 300 больных раком, принимающих AHCC, 58 пациентов были эффективно вылечены, у 46 проявилось полное или частичное выздоровление и 12 не испытали никаких изменений в размере опухоли. Среди этих 58 случаев были рак легких, груди, желудка, пищевода, толстой кишки, печени и нескольких других органов. Невозможно из ограниченных данных вычислить сравнительную эффективность, улучшения в периоде выживания или повторного появления опухоли или качества жизни, оказывающие благоприятное действие на какой-либо из этих случаев рака. Исследования по AHCC все еще находятся на относительно ранней стадии, но его заявленная эффективность против рака печени требует дальнейшего расследования.

Майтаке D-фракция

D-фракция майтаке – это смешанная фракция ß-D-глюкана, приготовленная из грибов майтаке (Grifola frondosa) и перорально биодоступная (см. Jones17 для общего обзора). На протяжении сотен лет Майтаке применялся в Японии в качестве пищи, в количестве до нескольких сотен граммов в день, поэтому его безопасность общепризнана. Экстракт, полученный вытяжкой горячей водой из плодового тела гриба, оказался весьма эффективен в борьбе против человеческих раковых клеток при культивировании. Впоследствии, D-фракция была приготовлена из сырой, нагреваемой горячей водой фракции путем депротеинизации17.

D-фракция Майтаке содержит, главным образом, ß-D-глюканы с 1-6 основными цепями и 1-4 ответвлениями, и более общие 1-3 основными цепями и 1-6 ответвлениями18. Эта фракция также очень активна в искусственных условиях и на животных моделях рака, хотя активность в этих экспериментальных системах не обязательно предполагает наличие противоопухолевой эффективности на человеке.

D-фракция Майтаке была использована в нескольких поисковых исследованиях на пациентах с раком17. В 1994 году группа из Китая опубликовала в абстрактной форме свои результаты экспериментального исследования на 63 больных раком. Они сообщили об общей эффективности против солидных опухолей при более, чем 95%, и эффективности в борьбе с лейкемией выше, чем 90%17. К сожалению, концентрация используемого экстракта не разглашалась.

В 1995 году, Nanba опубликовал неофициальный отчет открытого, нерандомизированного исследования, проведенного в Японии19. В этом исследовании, 165 пациентов с различными видами рака, многие с развитой прогрессией, а некоторые – отказывающиеся от химиотерапии, принимали лечение D-фракцией плюс таблетки сухого суммарного экстракта майтаке. Дозы варьировались между пациентами, дозы D-фракции составляли 35-100 мг в сутки и суммарного экстракта - 4-6 гр. Симптоматическое улучшение или регрессия были отмечены в примерно 73% случаев рака груди и в 67% случаев рака легких. При раке печени, реакция наблюдалась у 47% пациентов и их количество увеличилось до 73% при параллельном применении химиотерапии. В отличие от невероятно быстрых реакциях, заявленных в китайском исследовании, в японском исследовании менее 50 процентов больных лейкемией и раком предстательной железы, мозга, желудка и кости, казалось, отреагировали. Подгруппы болезни были небольшие, однако, наибольшее число изученных случаев составляло 19 (рак печени, при химиотерапии). По словам Nanba, у 83% больных отмечалось уменьшение болей и у 90% наблюдались положительные тенденции от химиотерапии, связанные с такими симптомами, как рвота, тошнота, потеря аппетита, потеря волос, кишечные кровотечения и пониженный уровень лейкоцитов.

Эти заявления о пользе D-фракции майтаке достаточно обнадеживающие. Однако, в случае отсутствия независимой экспертизы и особенно без доступа к исходным данным, представляется трудным присвоение им значения. Тем не менее, некоторые американские врачи сообщали о хороших результатах от применения D-фракции майтаке в своей практике, и в 1998 году было получено одобрение Исследовательского центра новых лекарственных препаратов для начала нового II этапа экспериментального исследования этого материала на пациентах с развитым раком груди и простаты20.



Протеогликаны из Coriolus versicolor

Полисахариды-пептиды или протеогликаны, полученные из грибов  - это полипептидные цепи или небольшие белки, к которым полисахаридные ß-D-глюкановые цепи прочно прикреплены. До сих пор, PSK и PSP являются только двумя протеогликанами, систематически исследуемых на опухолях человека.

Coriolus versicolor (прежде Trametes versicolor, Polyporus versicolor) – это гриб, который растет на стволах деревьев и относится к более развитому классу базидиомицетов. Этот гриб уже давно ценится на Востоке; в Японии он известен как kawaratake («гриб, растущий на берегу реки»), а в Китае он называется Yun Zhi или «облачный гриб». Около 1965 года в Японии инженер-химик исследовал Coriolus versicolor на наличие противораковых компонентов после того, как его сосед с угрожающим жизни раком был вылечен благодаря Yun Zhi. Это привело к открытию PSK (Полисахарид-K)21. Близкородственный PSP (Полисахарид-Пептид) впервые был изолирован в Китае некоторое время спустя - в 1983 году22.

Компоненты PSK

PSK готовится из штамма СМ-101 Coriolus versicolor экстрагированием водой и высаливанием. Это примерно 62% полисахарида и 38% белка, хотя содержание обоих может варьироваться. Доля глюкана в PSK состоит из ß1-4 основной цепи и ß1-3 боковых цепей, с ß1-6 боковыми цепями, которые прикреплены к полипептидной части посредством O - и N-гликозидных связей. Полипептидная часть относительно богата аспарагиновой, глутаминовой и другими кислыми аминокислотами. PSK - это набор молекул, молекулярный вес которых колеблется от 94,000 до 100 000 дальтон, и является перорально биодоступным23. Исследования C14-меченого PSK на мышах подтвердили, что его полный молекулярный спектр поглощается в течение 24 часов после введения. Обычные токсикологические оценки доказывают, что PSK не токсичен: его LD50 низок и не наблюдается никаких отклонений в тестах на подострую и хроническую токсичность.

Клинические испытания PSK

Первое клиническое исследование PSK было проведено в 1970 году. Многолетние клинические опыты показывают, что PSK легко переносим больными раком, единственный редкий существенный побочный эффект - потемнение ногтей. На сегодняшний день, PSK наиболее клинически назначенный компонент для рака желудка, пищевода, носоглотки, толстой кишки, прямой кишки, легких (см. таблицы 1 и 2). Была также отмечена перспектива для субпопуляции рака груди.













Таблица 1. PSK: Контролируемые испытания при раке желудка
Тип рака
Авторы
Объекты
Результаты
Желудок
IV стадия
Инвазия, метастазирование
Kaibara и соавт., 197624
Операция w/MMC
+/- PSK с chemo
66
PSK с химиотерапией удвоили 2-летний период выживаемости (p<0,05), в т.ч. с инвазией метастаз
Желудок
Все стадии
Fujimoto и соавт., 197925
Операция +/- PSK с chemo
230
PSK с химиотерапией продлили период выживаемости одной подгруппы (p<0,001), но и не сократили иммунные респондеры
Желудок
Стадии I-IV
Hattori и соавт., 197926
Операция с MMC + с chemo +/-PSK
110
PSK с химиотерапией увеличили 3-летний период выживаемости (скудный статистический анализ) отсутсвие смертей на III стадии 2 года
Желудок, Adv. Инвазия, метастазирование
Kodama и соавт., 198227
Операция с MMC +/- PSK с chemo
450
PSK с химиотерапией удвоили 5-летний период выживаемости (p<0,01)
Желудок
III стадия
Двойное слепое исследование
Kondo и Torisu, 198528
Операция/без chemo +/-PSK
144
PSK продлил здоровый период (нет заданного p-значения); повысил иммунитет (p<0,05)
Желудок
Стадии I-IV
Mitomi, Ogoshi, 198629
Операция + chemo +/-PSK
168
PSK продлил 5-летний период выживаемости (p<0,05)
Желудок, Adv. Инвазия, метастазирование
Niimoto и соавт., 198830
Операция с MMC +/- chemo +/-PSK
579
PSK продлил 5-летний период выживаемости (p<0,05); предоперационный иммунитет предсказал пользу PSK
Желудок, Adv. Инвазия, метастазирование
Maehara и соавт., 199030
Операция +/- PSK с chemo
255
PSK с химиотерапией продлили 15-летний период выживаемости (p<0,035)
Желудок
III стадия

Tsujitani и соавт., 199234
Операция + MMC + chemo +/-PSK
53
PSK продлил 5-летний период выживаемости (p<0,05)
Желудок
Стадии I-IV
Nakazato и соавт., 199432
Операция + chemo +/-PSK
253
PSK продлил 5-летний период выживаемости (p<0,05); здоровый период (p<0,04)
MMC=митомицин С; chemo=5-фторурацил (5-FU) и производные, долгосрочный, иногда в сочетании с другими средствами; PSK=Полисахарид-K, по 3-6 г/сутки в течение 1 года или дольше.
См. индивидуальные ссылки для более подробной информации.


PSK и рак желудка

Рак желудка продолжает быть основной причиной смерти в Японии и был предметом дополнительных клинических испытаний с PSK больше, чем любой другой вид рака. Начиная с 1970 года, Kaibara и его коллеги из Университета Кюсю в Фукуоке  (Япония), начали подключать иммунотерапию PSK к существующим режимам химиотерапии24. Надеясь достичь исчерпывающего результата после двух лет, они выбрали для исследования пациентов с прогрессирующими (IV стадия) случаями с инвазией и метастазированием, и немного таких пациентов прожили еще два года. Они сперва провели обычное хирургическое удаление, применяя митомицин С (MMC) начиная со дня операции. Затем, пациентам был назначен долгосрочный режим химиотерапии фторафуром, производными 5-фторурацила (5-FU), с периодическим лечением MMC. PSK был добавлен по 3г в сутки перорально. Общая комбинированная схема лечения была названа «химиоиммунотерапия». Эта группа была ретроспективно сравнена с группой больных, ранее лечившихся операцией и MMC, но без химиоиммунотерапии.

Команда Kaibara обнаружила, что выживаемость была лучше в группе химиоиммунотерапии, причем более, чем вдвое (34% против 11%, p<0,05) после двух лет лечения24. Этот вывод был позже подтвердился аналогичным исследованием, проведенным Fujimoto и его коллегами в Университете Тиба25. Кроме того, команда Hattori в Университете Хиросимы провели опыты, при которых они также заметили состояние системы иммунитета с помощью кожной DTH (гиперчувствительность замедленного типа) реакций и бластогенеза лимфоцитов после индукции митогенами26. Лечение после операции с комбинацией PSK в качестве иммунотерапевтического средства (6 г/сутки) и 5-FU в качестве химиотерапевтического препарата опять оказалось более эффективным для долгосрочного выживания пациентов при раке желудка по сравнению с MMC после операции. В этом исследовании, сочетание PSK с 5-FU, очень вероятно, продлило трехгодичный период выживаемости. Хотя статистический анализ был неполноценный, данные о выживаемости четко указывают на благоприятные результаты после первого года, а среди пациентов с III стадией, принимающих комбинацию, все прожили более двух лет. PSK проявил тенденцию к защите против иммуносупрессии, что часто появляется после хирургической операции и долгосрочной химиотерапии. В начале 1980-х, еще раз подкрепленное результатами Kodama и соавт.27, использование PSK в качестве иммуно-компонента химиоиммунотерапии, удвоило двухлетний период выживаемости у больных раком желудка в Японии.

В 1985 при двойном слепом исследовании PSK на раке желудка, пациентов с III стадией рака лечили PSK или плацебо после операции, без применения химиотерапии28. PSK существенно увеличил здоровый период до 80 месяцев, хотя период выживаемости не был существенно продлен. Исследователи критиковали свое решение вводить PSK столь нерешительно: 3 г/сут в течение первых двух месяцев, 2 г/сутки в течение 14 месяцев, затем 1 г/ сут для оставшегося времени исследования. Они предположили, что результаты могли бы быть лучше, если бы PSK принимался по 3 г/сут в течение всего опыта. Единственным статистически значимым негативным последствием PSK была пигментация ногтей, случившаяся у четырех из 77 пациентов. После двух месяцев применения PSK в этом исследовании, иммунологическая активность пациента была существенно улучшена, если судить по увеличенной DTH (гиперчувствительность замедленного типа) при кожных тестах и улучшенной хемотаксической миграции нейтрофилов. Интересно, что эта команда также обнаружила, что PSK улучшает DTH у мужчин в возрасте, у которых был понижен иммунитет, но не было рака. Как ходу испытания стало ясно, что люди с очень низким уровнем иммунитета были менее склонны к выгоде от терапии PSK, чем люди с некоторой долей остаточного иммунитета.

В течение 1980-90-х годов, четыре исследования установили, что PSK повышает выживаемость больных раком желудка до пяти лет, в том числе некоторых пациентов с прогрессирующими III и IV стадиями с метастазированием29-32.




Рис. 3. Периоды выживаемости пациентов с раком желудка с выраженной инфильтрацией дендритных клеток (слева) или незначительной инфильтрацией (справа), принимающих лечение химиотерапией и химиотерапией с PSK (иммунохимиотерапия).
Tsujitani и соавт., 199234.


Другое исследование, проведенное в течение этого периода, при котором было задействовано более 5 400 участников, имело конструктивные недостатки, которые сделали его бесполезным для рассмотрения33.

В 1986 году исследование Mitomi и Ogoshi стало первой попыткой отделить PSK-индуцированное увеличение периода выживаемость при раке желудка от воздействия долгосрочного лечения химиотерапией. Значительно лучшая пятилетня выживаемость была отнесена к PSK. Два года спустя, в сравнительном рандомизированном исследовании Niimoto на 579 пациентах30 - другом прямом сравнении долгосрочной химиотерапии с долгосрочной химиотерапией с PSK - также привело к выводу, что PSK в значительной мере увеличило пятилетний период выживаемости (р<0,01). Более того, пациенты, почувствовавшие улучшения от PSK, страдали от инвазии и/или метастазирования, и лучшим состоянием системы иммунитета до операции, что было измерено тестами DTH.

После того, как команда Maehara доказала, что PSK в сочетании с химиотерапией может улучшить выживаемость до 15 лет (см. Рис. 4а)31, их группа изучила возможные связи PSK-реагирования с известными механизмами иммунитета34. Tsujitani и соавт. в Университете Кюсю ранее отмечали, что дендритные клетки могут инфильтрировать в раковые метастазы у пациентов34. Дальнейшее изучение биоптата показало, что пациенты, которые добились продления выживаемости, были теми, кто имел наиболее заметную инфильтрацию дендритных клеток своих опухолей до операции.

Определенные иммуноциты, схожие с макрофагами, находятся в коже и фактически во всех других тканях и, весьма вероятно, действуют в качестве системы раннего предупреждения для иммунной защиты организма. Имея дендритные или пальцевидные выступы, они называются дендритными клетками, а если присутствуют в коже - они называются клетки Лангерганса. Эти иммуноциты часто первыми обнаруживают наличие инородных антигенов и инициируют соответствующую реакцию против них. Эти клетки первыми проглатывают инородный материал, а затем разбивают его на мелкие кусочки. Впоследствии они могут «передавать» антигены T-лимфоцитам, с которыми они обычно взаимодействуют на близком расстоянии, чтобы вместе подготовить иммунные реакции, в том числе цитотоксическую активность против раковой ткани. Дендритная клетка-киллер, координирующая ответные реакции, является прототипным механизмом некроза опухолевых клеток.

Дальнейшее ретроспективное исследование образцов ткани у 53 пациентов с III стадией рака желудка, из которых 20 принимали PSK в качестве иммунотерапии, показало, что среди пациентов, с проявлением заметного опухолевого инфильтрата дендритными клетками во время операции, пятилетняя выживаемость была выше 90%; однако, PSK существенно не увеличил выживаемость. Среди пациентов с низой инфильтрацией дендритных клеток, пятилетняя выживаемость составила лишь 10%. Таким образом, из девяти таких пациентов, подвергнутых традиционной химиотерапии без PSK, ни один не пережил более трех лет. Из 20, кто принимали такой же режим  химиотерапии с PSK, девять (45%) жили еще три года. (см. рис. 3) Исследователи сделали вывод о том, что для пациентов с раком желудка, у которых проявляется ограниченная инфильтрация дендритных клеток до операции, более вероятно, что PSK-иммунотерапия значительно увеличит шансы на долгосрочный период выживаемости.

В 1994 году, журнал «The Lancet» опубликовал выводы из хорошо проработанного исследования PSK терапии при лечении рака желудка, проведенного исследовательской Группой Иммунохимиотерапии с PSK для Рака Желудка в Японии32. Химиотерапия с PSK сравнивалась с химиотерапией без PSK, и вновь было доказано, что PSK существенно улучшает как пятилетнюю выживаемость и здоровую выживаемость (см. сис. 4б). Не было обнаружено токсичных эффектов от PSK, «даже после тщательного анализа всех историй болезни пациентов....» Хотя точная степень полезности PSK была впоследствии оспорена35, это исследование имеет огромное клиническое значение.

PSK и колоректальный рак

Как только были доказаны его преимущества для рака желудка, PSK был оценен за его потенциальную противоопухолевую активность у больных с поздними стадиями колоректального рака. В восьмилетнем, двойном слепом исследовании36, 111 пациентов с колоректальным раком (патологические стадии III и IV, стадия C по классификации Дьюка) были распределены в случайном порядке на две группы, а затем принимали PSK или плацебо в сниженных со временем дозах, как в раннем исследовании рака желудка Kondo и Torisu. PSK, по 3 г/сут, принимался до двух месяцев после операции, затем по 2 г/сут до 24 месяцев, и 1 г/сут после. PSK значительно улучшил восьмилетний период выживаемости (40% против 25%, p<0,05) и здоровый интервал (до 25% против 8%, p<0,05).

В 1992 году, Mitomi и соавт., в Объединенной Исследовательской Группе Хирургической Адъювантной Иммунохимиотерапии при Раке толстой и прямой кишки, опубликовали результаты крупного многоцентрового исследования PSK при колоректальном раке37. Они задействовали 448 пациентов из 35 организаций в Японии, распределили их в случайном порядке на две группы, затем провели операцию и химиотерапию, с или без PSK. После третьего года, PSK существенно улучшил выживаемость и здоровый период в группе толстой кишки (p<0,05 в обоих)(см. Рис. 4c), но не в группе прямой кишки (p=0.12).






Таблица 2. PSK: Контролируемые испытания при других раковых заболеваниях

Тип рака
Авторы
Объекты
Результаты
Колоректальный
Двойное слепое исследование
Torisu, Kondo и соавт., 199036
Операция/без химиотерапии +/-PSK
111
PSK продлил 8-летний период  выживаемости (p<0,05), здоровый период (p<0,05), улучшил иммунитет DTH (p<0,05)
Колоректальный

Mitomi и соавт., 199237
Операция + химиотерапия +/-PSK
448
PSK продлил 5-летний период  выживаемости в группе толстой кишки (p<0,04), здоровый период (p<0,05), в группе прямой кишки улучшения незначительны (p=0,1)
Пищевода
Ogoshi и соавт., 199539
Операция + лучевая терапия (RT) +/- химиотерапия (CT)
+/- PSK
158
PSK продлил 5-летний период  выживаемости после операции+ RT+ CT (p<0,03), нормализовал сывороточные факторы
Носоглоточный
Go и Chung, 198941 лучевая терапия
+/- химиотерапия +/-PSK
34
PSK продлил 5-летний период  выживаемости (p<0,04), но не здоровый период
Легких (НМРЛ) Стадии I-III
Hayakawa и соавт., 199342
лучевая терапия +/-PSK
185
PSK продлил 5-летний период выживаемости 2-4x, все стадии (р<0,005); опухоли стали <5 см, возраст >70 лет получил больше пользы (p<0.04, 0.01)
Груди, ЭР+/-
Стадии II, IIIA
после операции
Toi и соавт., 199244 MMC +/- тамоксифен +/- фторафур +/- PSK
914
PSK продлил период выживаемости в ЭР-нег, без метастаз. Стадия II (p<0.002)
Груди, ЭР+/-
Стадия II
после операции
Morimoto и соавт., 199645
MMC+/- тамоксифен
+/- фторафур +/- PSK
889
Не было обнаружено пользы от PSK
Груди
Стадии I, II

Iino и соавт., 199546, 199747
FEMP химиотерапия
+ левамизол или PSK; сравнение HLA B40+
с HLA B40-
227
PSK увеличил 10-летний период выживаемости (р=0,07), 10-летний здоровый период (p=0,1); HLA B40+ проявила 100% 10- летнюю выживаемость (p<0,05)
Лейкоз/ANLL в ремиссии
Ohno и соавт., 198448
67
Тенденция к удлиненной ремиссии (p=0,1) при ремиссии >270 дней
Лейкоз/ALL в ремиссии
Kawa и соавт., 199149
108
Не было обнаружено пользы от PSK


PSK и рак пищевода

До - и послеоперационная лучевая терапия может улучшить выживаемость при раке пищевода. В 1980 году, Okudaira и соавт. сообщили о неконтролируемом, ретроспективном анализе их успеха с комбинированием лучевой терапии, химиотерапии, иммунотерапии в 133 случаях38. Они пришли к выводу, что добавление иммунотерапии к лечению, используя PSK или OK-432 (иммунопотенциатор, который имеет нежелательные побочные эффекты), существенно улучшает период выживаемости одного и двух лет.

В Объединенной Исследовательской Группе Рака Пищевода в Японии, проспективное, рандомизированное, Многоцентровое исследование 158 пациентов с раком пищевода39, исследователи наблюдали пятилетний период выживаемости и его связь с уровнями Альфа-1-антихимотрипсина (ACT) и сиаловой кислоты (SA). Эти вещества из сыворотки являются иммуносупрессорными на высоких уровнях в сыворотке, но иногда снижаются лечением PSK. После операции и последующей лучевой терапией, пациенты были рандомизированно разделены на четыре группы. Две группы получали лечение химиотерапией, одна с PSK и одна без PSK; две другие группы не получали лечение химиотерапией, одна с PSK и одна без PSK.

После того, как все сравнения были закончены, у пациентов, получавших PSK (3 г/сут в течение трех месяцев сразу после операции) наблюдался значительно лучший период выживаемости в пять лет (р<0.03). Пациенты с аномально высоким уровнем ACT имели плохой период выживаемости, если только они не принимали PSK (26% против 55%, p<0.008). Также было и для пациентов с аномально высоким уровнем SA (31% против 58%, p<0.07). Это доказывает, что PSK, несомненно, приносит пользу пятилетней выживаемости больных раком пищевода и оказывает значительно большую выгоду для пациентов с предоперационным высоким уровнем АКТ или SA. Ogoshi и другие члены этой группы ранее сообщали об аналогичной картине у больных раком желудка.

PSK и рак носоглотки

Обычное лечение носоглоточной карциномы задействовало лучевую терапию, иногда с последующей химиотерапией. В небольшом контролируемом исследовании, проведенном на Тайване, исследователи случайным образом отобрали 34 пациента, которые принимали лучевую терапию и подвергли 14 пациентов различным формам химиотерапии, используя цисплатин, 5-фторурацил, метотрексат и винкристин. После того,  как начальная терапия была завершена (лучевая или лучевая плюс химиотерапия), вся группа была случайным образом разделена для получения PSK (3 г в сутки, на срок до двух лет) и отсутствия лечения PSK. Как показано на Рисунке 4d, PSK-группа показала значительное увеличение периода выживаемости в пять лет (28% по сравнению с 15% контрольной группы, р=0,04)41.

PSK и рак легких

В 1977 году, Hayakawa и коллеги Школе Медицины Университета Гуммы в Японии начали давать PSK пациентам с немелкоклеточнымм раком легкого после лучевой терапии42. После вывода о том, что лучевая терапия имела только ограниченную эффективность на опухоли размером более 2 см в диаметре, они добавили потенцирование иммунной системы к режиму лечения. Было задействовано 185 пациентов с эпидермоидной карциномой, аденокарциномой или крупноклеточным раком, при тяжести заболевания до стадии IIIB. Каждый пациент получил лучевую терапию по 6-7 недель. Шестьдесят два были впоследствии произвольно отобраны, чтобы получать 3 г PSK ежедневно, в повторяющихся циклах по две недели лечения и две недели без лечения. Спустя пять лет, почти в четыре раза больше пациентов, принимающих PSK были живы (27% по сравнению с 7% тех, кто не принимал PSK, р<0,005) (см. Рис. 4e).

Польза от PSK для пациентов с раком легких в данном исследовании является клинически значимой в том, что более прогрессирующие пациенты с III стадией заболевания, принимающие PSK, имели прогноз лучше, чем пациенты при стадиях I и II, которые не получали PSK. Кроме того, это исследование также продемонстрировало, что добавление PSK к лучевой терапии было особенно полезно для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет, р<0.007) и пациентов с меньшими первичными опухолями (5 см в диаметре, p<0.04). Если не рассматривать стадию болезни, пациенты, которые имели более высокие пункты шкалы Карнофского до PSK, также добивались лучшей выживаемости (р<0,02), что предполагает, что пациент с раком легких в лучшем состоянии получает больше пользы от PSK.

Селективная эффективность PSK против рака груди

Еще в 1984 году, команда Sugimachi в Университете Кюсю опубликовали ретроспективный анализ больных раком груди с рецидивирующим заболеванием, все они подвергались «хирургической гормональной терапии» (полное удаление яичников и частичное удаление надпочечников). Некоторые пациенты затем подвергались химиотерапии с или без PSK иммунотерапии43. Самый первая группы лечения (1961-1969) получала только хирургическую гормональную терапию и служила в качестве контрольной группы. Более поздняя группа (1970-1976) получала митомицин-C сразу после операции. Еще более поздняя группа (1970 - 1981) получала долгосрочные комбинации химиотерапии вместе с иммунотерапией PSK. Выживаемость после повторное проявления была существенно выше благодаря иммунохимиотерапии, по сравнению с двумя другими группами. Значение этого типа исследования является ограниченным, так как группы пациентов образовывались из разного количества; тем не менее, результаты отмечают и поддерживают использование PSK при раке груди.

В 1992 году, большое рандомизированное испытание оценивало тамоксифен в дополнение к в ту пору обычной химиотерапии с учетом PSK (3 г ежедневно в течение двух лет) как средство иммунотерапии. Это исследование задействовало 914 пациентов, которые были суб-проанализированы по: (1) положительному или отрицательному статусу эстрогенового рецептора; (2) степени метастатического поражения лимфоузлов; и (3) классической стадии рака (Стадии I-IV). Углубленный анализ показал, что PSK значительно увеличил период выживаемости у ЭР-отрицательных пациентов с IIA T2N1 стадией без поражения лимфоузлов. Это ограниченное открытие позже было опровергнуто группой Morimoto45, которая также провела большое исследование и не нашла никаких статистических доказательств пользы от PSK.

Этот, на первый взгляд, парадокс может быть разрешен Iino и соавт., работающим в Японском Университете Гумма46,47. Их исследование 1995 года на больных раком груди с сосудистой инвазией обнаружило сильные статистические тенденции для продления 10 – летнего периода выживаемости с PSK (р=0,07), и продления здорового периода (p=0,1). Их данные свидетельствуют о клинической эффективности, но статистика нуждается в формальной верификации. Зная, что статус антигена HLA B40 был связан с вероятностью выживаемости с раком груди, исследователи сравнили своих B40-позитивных пациентов, принимающих PSK, с B40-отрицательными. После типирования тканей и других обязательных технических протоколов, исследователи установили, что B40-положительные пациенты, которые лечились с PSK (3 г ежедневно, два одномесячных курса каждый год), в дополнение к химиотерапии, имели 100-процентную выживаемость через 10 лет47, как показано на Рисунке 4f. Статистическая значимость по сравнению с группой химиотерапии без PSK было ясной (p<0,05); B40-отрицательные пациенты, принимающие PSK, имели примерно 50 процентов выживаемости 10 лет, которая не была статистически значимой. Эти провоцирующие результаты свидетельствуют о том, что больные с раком груди могут также получить пользу от PSK в сочетании с химиотерапией. Пациенты, положительные для антигена HLA B40 могут извлечь большую пользу от принятия PSK; те, кто отрицательны, могут получить небольшую пользу или ее отсутствие.

PSK при лейкозе (ANLL, ALL)

Острый нелимфоцитарный лейкоз (ANLL) можно загнать в начальную ремиссию, используя агрессивную химиотерапию, но ремиссия часто непродолжительна48. В многоцентровом японском исследовании на 67 пациентах с ANLL, которые были первоначально в состоянии ремиссии после химиотерапии, были случайным образом отобраны для лечения химиотерапией или лечения химиотерапией с PSK по 3 г в сутки. Лечение химиотерапией было прекращено через два года, а PSK было продолжено на срок исследования. Выживаемость составила примерно 4,5 года. Статистический анализ показал лишь тенденция к пользе от PSK (p=0,1), что может быть из-за относительно небольшого числа пациентов, первоначально задействованных, и еще меньшего числа выживших в конце. Было выдвинуто предложение из данных, что для людей, которые находились в ремиссии 270 дней или дольше, PSK может продлить ремиссию до 418 дней. В другом исследовании, PSK существенно не помог детям с ремиссией острого лимфобластного лейкоза49.

Заключение о PSK

Хотя PSK не является панацеей для рака, он может вдвое продлить пятилетний период выживаемости при некоторых показаниях и, возможно, продлить выживаемость до 15 лет (см. Рис. 4). В некоторых подгруппах пациентов, например, HLA B40-положительных с раком груди или при факторах риска, таких как нарушение иммунитета или высоком уровне АСТ или SA, PSK может быть жизненно необходим. PSK также помогает сохранить иммунный статус при токсичных реакциях от обычного лечения88. После четверти века испытаний, которые доказали, что PSK может улучшить выживаемость при раке, совокупные человеческие открытия составили рекомендации для его включения в стандартную противоопухолевую программу лечения. С практически нетоксичными побочными эффектами, вклад PSK во благо соотношения польза/риск может быть только положительным.

PSP: Coriolus versicolor
Экстракт Полисахарида-П

PSP («Полисахарид-П», полисахарид-пептид) готовится из культивируемого мицелия штамма COV-1 Coriolus versicolor22,50. PSP может содержать четыре несвязанных молекулы, все из которых, вероятно, являются настоящими протеогликанами. Хроматографические и спектральные данные от инфракрасного магнитного резонанса и протонного резонанса указывают на то, что PSP является полипептидным (малым белком) веществом с прикрепленными полимерными моносахаридными цепями.






Рис. 4а

Рис. 4b

Рис. 4с

Рис. 4d

Рис. 4е

Рис. 4f

Рис. 4a-f. Клинически значимое увеличение периода выживаемости благодаря PSK, при различных раковых заболеваниях также с применением традиционной химиотерапии и/или лучевой терапии. 4а: желудок, 5-летний период32; 4b: желудок, прогрессирующий, с инвазией и метастазированием, 15-летний период31; 4d: толстая кишка, 5-летний период37; 4с: носоглотка, 5-летний период41; 4е: груди, этап II, HLA B40-позитивные, 10-летний период47; 4f: легкие (немелкоклеточный), 5-летний период42.

Полипептиды в PSP напоминают те, тесно-связанные с протеогликанами PSK, тем, что они насыщены аспарагиновыми и глутаминовыми кислотами51. Однако, PSP отличается от PSK в его сахаридным строением, при нехватке фукозы и присутствии арабинозы и рамнозы. Полисахаридные цепи являются настоящими бета-глюканами: метод газовой хроматографии-масс-спектрометрии раскрыл, в основном, 1-4, 1-2 и 1-3 глюкозные соединения, вместе с небольшим количеством связей 1-3, 1-4 и 1-6 галактозы, 1-3 и 1-6 маннозы и 1-3 и 1-4 арабинозы. Несколько альфа-соединений, вероятно, тоже присутствуют. Молекулярная масса PSP - примерно 100 000 дальтон51, и он обычно принимается перорально.

Клинические исследования PSP проходили в срочном порядке с тех пор, как он был изолирован в 1983 г. (для истории, см. Yang52). С завершением исследований стадий I, II, и III, было доказано, что PSP нетоксичен21,53-55, с заметным потенциалом иммуностимуляции, достаточного для улучшения выживаемости и качества жизни у пациентов с раком21,50. В рамках исследования I стадии, 16 здоровых людей и пять больных раком груди принимали PSP в дозах до 6 граммов в день в течение одного месяца. Аппетит улучшился у большинства объектов и в этом и в других предварительных испытаниях не было обнаружено свидетельств серьезных побочных эффектов56,57. Исследования стадии II58 и стадии III59 установили, что PSP полезен пациентам с раком желудка, пищевода и немелкоклеточным раком легкого, в то время как сам по себе существенно защищал от неприятных последствий и токсичных препаратов, принимающихся для их лечения60,61.

При двойном слепом исследовании стадии II, проведенном в 1992 году в нескольких больницах Шанхая, 274 больных с раком желудка, пищевода или легких принимали PSP или жир печени акулы (батиловый спирт)62. Пациенты получали общепринятую противораковую терапию (лучевую и/или химиотерапию), после операции, если это было необходимо. Доза PSP составляла 3,1 г/сут, батилового спирта -  450 мг/сут, принимались перорально до еды в течение двух месяцев. Об эффективности судили по заметным улучшениям клинических симптомов вместе с: (а) значительным улучшением в профилей крови (уровень лейкоцитов и т.д.) и/или иммунным индексам; и/или (b) значительному улучшению показателей шкалы Карнофского и массы тела. Если ни один из этих критериев эффективности не встретился у пациента в конце срока исследования (шесть месяцев), лечение было признано неэффективным.

Как только были проанализированы данные в конце исследования, PSP был признан эффективным для 82% пациентов по сравнению с 45%, принимающими батиловый спирт (p<0,001). PSP в целом улучшил клинические симптомы. PSP смягчил симптомы, которые обычно ассоциируются с раком, включая усталость, отсутствие аппетита, анорексию, жажду, холодный пот и боль. PSP также облегчил тяжесть системных токсичных ухудшений, связанных с обычным курсом лечения, стабилизировал или увеличил массу тела пациента и значительно улучшил общий иммунный статус. Масштабы выгод для пациентов с определенными типами рака представлены в Таблице 3.

Успех исследования II стадии оправдал прогресс в хорошо управляемом 17-месячном, многоцентровом исследовании III стадии, который был проведен в больницах Шанхая, Пекина и других областей в Китае, с общим количеством 189 пациентов. В двойном слепом исследовании были использованы те же дозы и материалы для исследования, что и в предыдущем опыте, и PSP изучался в борьбе против тех же трех раковых заболеваниях, совместно с обычными схемами лечения59. PSP был эффективен для 87% пациентов, по сравнению с 42%, принимающими батиловый спирт (p<0,01), используя при анализе те же критерии эффективности, как в рамках исследований стадии II59. Усталость, потеря аппетита, анорексия, рвота, сухость во рту или в горле, пот и боль - все показатели значительно снизились (р<0,05). PSP уменьшил усталость у большинства пациентов (81%) и боль у небольшого количества больных (26%). PSP также улучшил множиство других параметров, измеренных в этом исследовании стадии III59. Показатели шкалы Карнофского значительно улучшились у 95% пациентов (по сравнению с 22% из контрольной группы, p<0,05). Уровень лейкоцитов и гемоглобина были значительно улучшены, как и интерлейкин-2, который помогает активировать клетки-киллеры. Содержание CD4/T-хелперов было взято под контроль, как соотношение CD4/CD8. Вес тела пациентов поддерживался на приемлемом уровне и PSP не показал никаких побочных эффектов.

В исследовании III стадии, а также в некотором количестве отчетов от индивидуальных программ лечения, PSP снова продемонстрировал значительную пользу против трех раковых заболеваний - желудка, пищевода и легких21,50,63. PSP также уменьшил воздействие побочных эффектов на костный мозг, печень, кожу, сердечно-сосудистой и пищеварительную системы, наблюдаемого в контрольной группе, принимающей батиловый спирт50. Sun и соавт. выразили в количественной форме неблагоприятные побочные эффекты, относящиеся к химио- и лучевой терапии, и обнаружили значительное снижение показателей при лечении с PSP61.

Хотя исследования стадий II и III не включали оценку пользы для долгосрочного периода выживаемости, в открытом, рандомизированном испытании на раке пищевода, PSP значительно улучшил периоды выживаемости одного года и трех лет64. В своем убедительном обзоре PSP 1999 года, Liu отметил, что PSP также оказывает благоприятное действие на больных, получающих пересадку костного мозга (BMT)65. Вместе взятые, эти результаты испытаний стадий II и III устанавливают, что PSP оказывает пользу для рака желудка62,66-68, пищевода62,63,69-71 и легких62,72-76 и за такие положительные действия PSP был признан Министерством здравоохранения Китая.

Как показано в Таблице 3, процент пациентов, которые получили пользу от PSP в испытаниях стадий II и III, варьировался от 90 до 97% при раке желудка, 82-87% при раке пищевода и 70-86% при раке легких, все статистически значимые при сравнении с показателями контрольной группы. Ясно, что PSP может быть полезным для большинства пациентов, страдающих такими видами рака, и имеет потенциал, чтобы оказывать лечебное действие против других раковых заболеваний73,77.
























Таблица 3. Контролируемые испытания PSP против различных видов рака

Тип рака
Авторы
Объекты
Результаты
Желудка
Двойное слепое исследование
Стадии II
Liu и соавт., 199362
PSP vs акулий жир
78
PSP эффективен для 97% против 77% из контрольной группы (p<0,01). Отмечены симптоматические улучшения
Желудка
Двойное слепое исследование подгруппы
Стадии II
Zhang и соавт., 199389
PSP vs акулий жир
18
PSP увеличил количество NK-клеток (p<0,05)
Желудка
Двойное слепое исследование подгруппы
Стадии II
Shi, 199390
PSP vs акулий жир
30
PSP увеличил количество NK-клеток (p<0,01)
Желудка
Двойное слепое исследование
Стадии III
Liu и соавт., 199959 PSP vs акулий жир
60
PSP эффективен для 90% против 40% из контрольной группы (p<0,01).
Желудка
Открытое исследование

Wu и соавт., 199991
PSP vs акулий жир
82
PSP увеличил NK-клетки, ИЛ-2, CD4/CD8 (p<0.01)
Пищевода
Двойное слепое исследование
Стадии II
Liu и Zhou, 199362 PSP vs акулий жир
112
PSP эффективен для 82% против 32% из контрольной группы (p<0,01). Отмечены симптоматические улучшения
Пищевода
Открытое исследование
Yao, 199964
PSP vs акулий жир
100
PSP продлил 1-годичный, 3-летний период выживаемости (p≤0.05)
Пищевода
Двойное слепое исследование
Стадии III
Liu и соавт., 199959,
PSP vs акулий жир
61
PSP эффективен для 87% против 43% из контрольной группы (p<0,01).
Легких
Двойное слепое исследование
Стадии II
Liu и Zhou, 199362
PSP vs акулий жир
84
PSP эффективен для 70%  (>2x контрольной группы) (p<0,01). Отмечены симптоматические улучшения
Легких
Двойное слепое исследование
Стадии III
Liu и соавт., 199959
PSP vs акулий жир
68
PSP эффективен для 86% против 42% из контрольной группы (p<0,01).
Гинекологический
(овариальный, внутриматочный)
Sun и Zhu, 199960
Химиотерапия +/-PSP
40
PSP улучшил качество жизни (p<0,05).
*Где указано, проведенные в двух исследованиях стадии II и III. В настоящей таблице перечислены отдельно, для ясности. Указанные статистические данные получены от исследователей.



Грибные иммуноцевтики: механизмы действия

Перорально-биологически-активные глюканы и протеогликаны, изолированные из грибов, являются в настоящее время наиболее перспективным классом иммуноцевтиков. Без сомнения, они способны одновременно усиливать все ключевые показатели иммунитета. После десятилетий экспериментов с лентинаном, PSK, шизофиланом и PSP, было идентифицировано столько же потенциальных механизмов, сколько существует известных реакций иммунной системы. Пожалуй, одним из наиболее логичным и вероятным местом действий является дендритные клетки или клетки Лангерганса (LC).

Дендритные клетки, из которых клетки Лангерганса являются субпопуляцией, постоянно находящейся в коже, способны обнаруживать инородные или родные угрожающие материалы и мобилизовать надлежащую, своевременную иммунную реакцию. PSK, вводимый непосредственно в опухоли желудка человека до операции, был обнаружен, в частности, дендритными клетками, находящимися внутри и вокруг опухолей78. Tsujitani, Maehara и их коллеги успешно связали продленный период выживаемости пациентов с раком желудка со степенью инфильтрации опухолей клетками Лангерганса34,79.

Из-за их обширной локализации по всей ткани, дендритные клетки являются первой клеточной линией защиты иммунной системы. Они, скорее всего, являются первыми родными клетками, контактирующими с входящим глюкановым материалом. Как только глюканы поступают в полость рта, они могут быть взяты LC, присутствующими в слизистой оболочке полости рта, а затем дендритными клетками в желудке и кишечнике. После того, как глюкановый материал поглощается и циркулируется в печень, дендритно-подобные купферовские клетки печени могут забрать их. Глюкановый материал, достигший лимфатических узлов, может быть принят дендритными клетками, находящихся в узлах. Введение радиоактивной метки PSK углерода-14 было применено, чтобы доказать, что его большие молекулы протеогликанов поглощаются и достигают здорового кровотока23.

Похожими на PSK, стимулирующий дендритные клетки, PSP, как известно, стимулирует макрофаги и другую иммунную фагоцитарную активность в естественных условиях. Когда мышам вводили активированный уголь внутривенно, затем давали PSP, фагоцитарная активность лейкоцитов в крови и очищение активированного угля из кровотока было значительно ускорено80.

Эти «восходящие» эффекты активации PSK и PSP на ткани и кровяные фагоциты, скорее всего, объясняются их «нисходящими» эффектами, которые эффективно приводят к повышенному противоопухолевому иммунитету. Заманчиво думать, что после того, как дендритные клетки или другие антиген-сортировочные клетки захватят PSK и PSP, они могут функционировать как антигенные возбудители. Возможно, их присутствие выше определенной границы внутри фагоцитарного иммуноцита, будучи нетоксичным для выживания клетки, каким-то образом активирует или воздействует на эти клетки. Возможно, грибные глюканы и протеогликаны действуют более грубо, «принуждая» клетку к большей антигенной деятельности.

В клетках-киллерах или предшественниках клеток-киллеров - Т-клетках, возможно, непосредственная близость этих иммуноцевтиков к наружной клеточной мембране может привести к активации или повышению активности. Повышенная цитотоксическая активность и активность клеток-киллеров была связана в естественных условиях с более положительным послеоперационным клиническим течением рака у пациентов81,82. PSK активирует клетки-киллеры в естественных условиях. Инстилляция PSK в опухолевое образование желудка человека до операции привело к тому, что Т-клетки вокруг участка становятся противоопухолевыми эффекторными и значительно развивают повышенную цитотоксическую деятельность «киллеров», направленную на опухоль. Похожие результаты были получены от 14-дневного курса PSK у пациента с раком мочевого пузыря82. PSK так активирует человеческие NK-клетки при культивировании в концентрациях, достигнутых в крови, при нормальном пероральном применении доз по 3 г в сутки81,82.

Рис. 5. Вероятные пути для улучшения иммунитета грибными протеогликанами.
Видоизменена, из Chihara и соавт.8  

PSP также активирует клетки-киллеры in situ у больного раком. В двойных слепых испытаниях стадий II и III, PSP значительно повысил цитотоксическую активность NK-клеток, значительно поднял уровень ИЛ-2, а также значительно улучшил отношение CD4 хелпер/CD8 супрессора Т-клеток. Вообще, это основные компоненты противоравокого иммунитета.

Протоколы адоптивной иммунотерапии81 должны устранять потенциальные клетки-киллеры у пациента, активировать их цитокином ИЛ-2 (интерлейкин-2), а затем возвращать их в организм, чтобы атаковать раковые ткани. Но дозы ИЛ-2, необходимые для запуска активации CD4 и NK-клеток, могут иметь серьезные побочные эффекты. Одновременное дозирования таких клеток с PSP может снизить необходимое количество ИЛ-2, по крайней мере, наполовину. PSP стимулирует пролиферацию лимфокин-активированный киллера (LAK) сам по себе при относительно низких концентрациях и в отсутствие ИЛ-283. У мышей с подавлением выработки ИЛ-2 от токсичности циклофосфамида, добавка PSP восстанавливает производство ИЛ-2 до нормального уровня51.

Еще один потенциальный путь действий грибных иммуноцевтиков – через повышение цитокинов иммунной системы в естественных условиях. PSK, PSP, лентинан и другие грибные иммуноцевтики могут спровоцировать секрецию цитокинов, в том числе IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF (фактор некроза опухоли), а также различных интерферонов из культивируемых клеток иммунной системы примерно в 5-120 раз от исходного уровня1,2. Однако, эксперименты, в которых антитела были использованы для блокирования действия отдельных цитокинов наглядно продемонстрировали, что цитокины не нуждались в PSK, чтобы активировать NK-клетки человека81. Эти результаты указывают на возможное взаимодействие между клетками, а не фармакологическую цитокиновую активность, в качестве основного ориентира грибных иммуноцевтиков. Предыдущий класс эффекта также будет более сопоставим с их про-гомеостатическим последствиям, нежели с неблагоприятными последствиями, связанными с использованием цитокинов при исследованиях на человеке.

Критическая оценка механических выводов из исследований на человеке различных грибных иммуноцевтиков привела к композиционной схеме, представленной на Рис. 5. Многие подробности действий грибных иммуноцевтиков не достаточно ясны, но их клиническая универсальность должна стать стимулом для более точного определения режимов их действий.

Грибные иммуноцевтики: ценные противоопухолевые средства

Тенденция к интеграции иммуностимулирующих агентов с нынешними схемами лечения рака с операциями, химиотерапией и лучевой терапией сегодня значительно расширилась в Японии и Китае - странах, где грибные препараты были противораковым средством на протяжении веков. На западе, более инициативный подход к контролю над раком не решается уже длительное время, с серьезными проблемами традиционных методик для лечения распространенных онкологических заболеваний и наличием надежных клинических данных, подтверждающих полезность грибных иммуноцевтиков. Неуместная догма должна вскоре уступить дорогу новому циклу клинических и фундаментальных исследований, направленных на слияние этого подхода иммунотерапии с качественным улучшением выживаемости при раке.

Наиболее частой причиной снижения выживаемости пациента с раком – это  метастазирование, происходящее с или без инвазии окружающих тканей образовавшейся опухолью. Операции часто успешно снижают массу опухоли, а химиотерапия или лучевая терапия иногда способствуют дальнейшему сокращению обнаруживаемых опухолей и минимизируют возможность инвазии и метастазирования. Однако, эти токсичные терапии неизменно наносят ущерб принимающему иммунитету и малоинвазивные массы или злокачественные скопления клеток (всего лишь 100 000 клеток или меньше) обычно переживают все усилия по их устранению. С их способностью мобилизовать иммунную систему против сформированной опухоли, а также метастаз, одновременно уменьшая неблагоприятные побочные эффекты от традиционной терапии, грибные иммуноцевтики должны предложить клинически-привлекательные варианты для онкологов.

Грибные иммуноцевтики сравнивают с классическими модуляторами биологической реакции, например, с БЦЖ, ОК-432, LAK или очищенными цитокинами, такими как интерфероны, фактор некроза опухоли или интерлейкин-2. Все они способны вызывать лихорадку, озноб, сыпь, отеки, артралгию, гипотензию, сердечную недостаточность или токсичность ЦНС65. Сырой материал стенок дрожжевых клеток в настоящее время представлен в виде концентратов бета-глюканов, и, по сообщениям, может вызвать лихорадку и другие проблемы. Стандартизированные грибные глюканы и полисахарид-пептидные препараты не вызывают лихорадки, аллергии или другие типы непереносимости2.

С появлением номинальных маркеров, благодаря которым их вероятность эффективности может быть отслежена - инфильтрация опухоли дендритными клетками, цитотоксический потенциал клеток-киллеров в искусственных условиях, аномально-низкий DTH кожи, повышенные уровни ACT или SA - эти безопасные и эффективные грибные иммунопотенциаторы являются первоочерёдным выбором для лечения рака. В самом деле, прогрессивные врачи используют их уже в течение многих лет. Конечно, профили риск-выгоды и затраты-выгоды грибных препаратов превосходят противоопухолевые лекарственные средства. Кроме того, что они безопасны для применения в течение многих лет, они повышают уровень энергии у больных раком, скорость регенерации поврежденного костного мозга, поддерживают печень84, уменьшают побочные действия токсичных противораковых препаратов и, как правило, улучшают общее состояние пациента. PSP также оказывает обезболивающее действие, которое может быть очень полезным для больного раком. Дозы до 15 г в сутки переносились долгое время без заметного негативного действия59.

Хотя он был менее тщательно исследован, чем PSK, и его долгосрочная польза для выживаемости пока еще не так твердо доказана, PSP быстро завоевывает уважение как противораковое средство. Строго контролируемое двойное слепое испытание показало, что PSP улучшает качество жизни у более чем 70% пациентов с раком. PSP также уменьшает побочные эффекты от традиционных методов лечения, одновременно усиливая их лечебный эффект50,85. Для практиков, не решающихся довериться PSP из-за относительного отсутствия данных о выживаемости, применение комбинации PSP с PSK заслуживает рассмотрения.

Продленные периоды выживаемости, достигнутые PSK для нескольких видов рака, безусловно, клинически значимы. Применяясь по отдельности или в комбинациях, PSK и PSP имеют потенциал для продления выживаемости. Может оказаться полезным, для сторонников и скептиков, провести интегративное раковое испытание, в котором грибные иммуноцевтики сыграют центральную роль, наряду с пищеварительными ферментами, экстрактом тимуса, Витамином C, коэнзимом Q10, Омега-3 жирными кислотами и другими положительными иммуноцевтиками.

Глюкан и протеогликан грибных иммуноцевтиков дают надежду пациентам с раком. Эти вещества являются про-гомеостатическими, уникально эффективными иммунными ускорителями, которые не представляют угрозы вызова аутоиммунных негативных последствий. В качестве пищевых добавок, они безопасны, клинически проверены и обладают рядом почти идеальных профилей пользы-риска. Грибные иммуноцевтики являются потенциальными благом для лиц, страдающих раком, с нарушенным иммунитетом или просто с ухудшением состояния здоровья со временем.

Библиографический список

1. Borchers AT, Stern JS, Hackman RM, et al. Mushrooms, tumors, and immunity. Proc Soc Exp Biol Med 1999;221:281-293.
2. Wasser SP, Weis AL. Therapeutic effects of substances occurring in higher basidiomycetes mushrooms: a modern perspective. Crit Rev Immunol 1999;19:65-96.
3. Sakagami H, Aoki T. Induction of immunopotentiation activity by a protein- bound polysaccharide, PSK (review). Antican- cer Res 1991;11:993-1000.
4. Yanaki T, Ito W, Tabata K, et al. Correlation between the antitumor activity of a polysac- charide schizophyllan and its triple-helical conformation in dilute aqueous solution. Biophys Chem 1983;17:337-342.
5. Bluhm T, Sarko A. The triple helical structure of lentinan, a linear ß-(1-3)-D-glucan. Can J Chem 1977;55:293-299.
6. Mizuno T, Saito H, Nishitoba T, et al. Antitu- mor-active substances from mushrooms. Food Rev Int 1995;11:23-61.
7. Alberts B, Watson JD, Bray D, et al. Molecu- lar Biology of the Cell (2nd Edition). New York: Garland Publishing; 1989.
8. Chihara G, Hamuro J, Maeda YY, et al. Antitumor and metastasis-inhibitory activities of lentinan as an immunomodulator: an overview. Cancer Detect Prev Suppl 1987;1:423-443.
9. Kimura Y, Tojima H, Fukase S, et al. Clinical evaluation of sizofilan as assistant immuno- therapy in treatment of head and neck cancer. Acta Otolaryngol 1994;511:192-195.
10. Okamura K, Suzuki M, Chihara T, et al. Clinical evaluation of schizophyllan combined with irradiation in patients with cervical cancer. Cancer 1986;58:865-872.
11. Okamura K, Suzuki M, Chihara T, et al. Clinical evaluation of schizophyllan combined with irradiation in patients with cervical cancer. A randomized controlled study; a five- year survival rate. Biotherapy 1989;1:103-107.
12. Miyazaki K, Mizutani H, Katabuchi H, et al. Activated (HLA-DR+) T-lymphocyte subsets in cervical carcinoma and effects of radio- therapy and immunotherapy with sizofiran on cell-mediated immunity and survival. Gynecol Oncol 1995;56:412-420.
13. Nakano T, Oka K, Hanba K, et al. Intratumoral administration of sizofiran activates langerhans cell and T-cell infiltration in cervical cancer. Clin Immunol Immunopathol 1996;79:79-86.
14. Various authors. Active Hexose Correlated Compound. Purchase, New York: Quality of Life Labs; 1999.
15. Kamiyama Y. Improving effect of active hexose correlated compound (AHCC) on the prognosis of postoperative hepatocellular carcinoma patients. Eur Surg Res 1999;31:216.
16. Matsui Y, Kawaguchi Y, Kamiyama Y. Effects of AHCC as a complementary therapy on prognosis of postoperative hepatocellular carcinoma patients. In: AHCC Research Association 7th Symposium Abstracts. Pur- chase, New York: Quality of Life Labs; 1999.
17. Jones K. Maitake: a potent medicinal food. Altern Comp Ther 1998;Dec:420-429.
18. Maitake Products Inc. Maitake D-fraction technical support document. Paramus, New Jersey: Maitake Products Inc; 1999.
19. Nanba H. Results of non-controlled clinical study for various cancer patients using maitake D-fraction. Explore 1995;6:19-21.
20. Maitake Products Inc. Maitake D-fraction obtained IND for clinical study (press release). Paramus, New Jersey: Maitake Products Inc; 1998.
21. Jong S, Yang X. PSP – a powerful biological response modifier from the mushroom Coriolus versicolor. In: Yang Q, ed. Advanced Research in PSP, 1999. Hong Kong: Hong Kong Association for Health Care Ltd; 1999:16-28.
22. Yang QY, Kwok CY, Xu SJ, eds. 1993 PSP International Symposium Anthology of Theses and Abstracts. Shanghai: Fudan University Press; 1993.
23. Ikuzawa M, Matsunaga K, Nishiyama S, et al. Fate and distribution of an antitumor protein- bound polysaccharide PSK (Krestin). Intl J Immunopharmacol 1988;10:415-423.
24. Kaibara N, Soejima K, Nakamura T, et al. Postoperative long-term chemotherapy for advanced gastric cancer. Jpn J Surg 1976;6:54- 59.
25. Fujimoto S, Takahashi M, Minami T, et al. Clinical value of immunochemotherapy with OK-432. Jpn J Surg 1979;3:190-196.
26. Hattori T, Niimoto M, Koh T, et al. Post- operative long-term adjuvant immunochemotherapy with mitomycin-C, PSK and FT-207 in gastric cancer patients. Jpn J Surg 1979;9:110-117.
27. Kodama Y, Kano T, Tamada R, et al. Com- bined effect of prophylactic lymphadenectomy and long-term combination chemotherapy for curatively resected carcinoma of the stomach. Jpn J Surg 1982;12:244-248
28. Kondo M, Torisu M. Evaluation of an antican- cer activity of a protein-bound polysaccharide PS-K (Krestin). In: Torisu M, Yoshida T, eds. Basic Mechanisms and Clinical Treatment of Tumor Metastasis. New York: Academic Press; 1985:623-636.
29. Mitomi T, Ogoshi K. Clinical study of PSK as an adjuvant immunochemotherapeutic agent against gastric cancer. Jpn J Cancer Chemother 1986;13:2532-2537.
30. Niimoto M, Hattori T, Tamada R, et al. Postoperative adjuvant immunochemotherapy with mitomycin C, futraful and PSK for gastric cancer. An analysis of data on 579 patients followed for five years. Jpn J Surg 1988;18:681-686.
31. Maehara Y, Moriguchi S, Sakaguchi Y, et al. Adjuvant chemotherapy enhances long-term survival of patients with advanced gastric cancer following curative resection. J Surg Oncol 1990;45:169-172.
32. Nakazato H, Koike A, Saji S, et al. Efficacy of immunochemotherapy as adjuvant treatment after curative resection of gastric cancer. Lancet 1994;343:1122-1126.
33. Hattori T, Nakajima T, Nakazato H, et al. Postoperative adjuvant immunochemotherapy with mitomycin C, tegafur, PSK and/or OK- 432 for gastric cancer, with special reference to the change in stimulation. Jpn J Surg 1990;20:127-136.
34. Tsujitani S, Kakeji Y, Orita H, et al. Postop- erative adjuvant immunochemotherapy and infiltration of dendritic cells for patients with advanced gastric cancer. Anticancer Res 1992;12:645-648.
35. Kondo M. Immunotherapy as adjuvant treatment after curative resection of gastric cancer. Lancet 1994;344:274.
36. Torisu M, Hayashi Y, Ishimitsu T, et al. Significant prolongation of disease-free period gained by oral polysaccharide K (PSK) administration after curative surgical operation of colorectal cancer. Cancer Immunol Immunother 1990;31:261-268.
37. Mitomi T, Tsuchiya S, Iijima N, et al. Ran- domized, controlled study on adjuvant immunochemotherapy with PSK in curatively resected colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1992;35:123-130.
38. Okudaira Y, Sugimachi K, Inokuchi K, et al. Postoperative long-term immunochemotherapy for esophageal carcinoma. Jpn J Surg 1982;12:249-256.
39. Ogoshi K, Satou H, Isono K, et al. Possible predictive markers of immunotherapy in esophageal cancer: retrospective analysis of a randomized study. Cancer Invest 1995;13:363- 369.
40. Ogoshi K, Kondoh Y, Tajima T, et al. Glyco- sidically bound sialic acid levels as a predic- tive marker of postoperative adjuvant therapy in gastric cancer. Cancer Immunol Immunother 1992;35:175-180.
41. Go P, Chung CH. Adjuvant PSK immuno- therapy in patients with carcinoma of the nasopharynx. J Int Med Res 1989;17:141-149.
42. Hayakawa K, Mitsuhashi N, Saito Y, et al. Effect of Krestin (PSK) as adjuvant treatment on the prognosis after radical radiotherapy in patients with non-small cell lung cancer. Anticancer Res 1993;13:1815-1820.
43. Sugimachi K, Inokuchi K, Matsuura H, et al. Hormone conditioned cancer chemotherapy for recurrent breast cancer prolongs survival. Jpn J Surg 1984;14:217-221.
44. Toi M, Hattori T, Akagi M, et al. Randomized adjuvant trial to evaluate the addition of tamoxifen and PSK to chemotherapy in patients with primary breast cancer. Cancer 1992;70:2475-2483.
45. Morimoto T, Ogawa M, Orita K, et al. Postoperative adjuvant randomised trial comparing chemo-endocrine therapy, chemo- therapy and immunotherapy for patients with stage II breast cancer: 5-year results from the Nishinihon cooperative study group of adjuvant chemo-endocrine therapy for breast cancer (ACETBC) of Japan. Eur J Cancer 1996;32A:235-242.
46. Iino Y, Yokoe T, Maemura M, et al. Immunochemotherapies versus chemotherapy as adjuvant treatment after curative resection of operable breast cancer. Anticancer Res 1995;15:2907-2912.
47. Yokoe T, Iino Y, Takei H, et al. HLA antigen as predictive index for the outcome of breast cancer patients with adjuvant immunochemotherapy with PSK. Anticancer Res 1997;17:2815-2818.
48. Ohno R, Yamada K, Masaoka T, et al. A randomized trial of chemoimmunotherapy of acute nonlymphocytic leukemia in adults using a protein-bound polysaccharide preparation. Cancer Immunol Immunother 1984;18:149- 154.
49. Kawa K, Konishi S, Tsujino G, et al. Effects of biological response modifiers on childhood ALL being in remission after chemotherapy. Biomed Pharmacother 1991;45:113-116.
50. Yang QY. Advanced Research in PSP, 1999. Hong Kong: Hong Kong Association for Health Care Ltd; 1999.
51. Yang Q. Yun Zhi polysaccharopeptide (PSP) and the general aspects of its research. In: Yang Q, ed. Advanced Research in PSP, 1999. Hong Kong: Hong Kong Association for Health Care Ltd; 1999:29-38.
52. Yang Q. History, present status and perspec- tives of the study of Yun Zhi polysaccharopeptide. In: Yang Q, ed. Advanced Research in PSP, 1999. Hong Kong: Hong Kong Association for Health Care Ltd; 1999:5- 15.
53. Jiang X, Huang L, Zhou Y, et al. Subchronic toxicity test of polysaccharopeptide of Yun Zhi (PSP). In: Yang Q, ed. Advanced Research in PSP, 1999. Hong Kong: Hong Kong Associa- tion for Health Care Ltd; 1999:272-284.
54. Zhong B, Zhou Y, Zhou L, et al. Genetic toxicity test of Yun Zhi polysaccharopeptide (PSP). In: Yang Q, ed. Advanced Research in PSP, 1999. Hong Kong: Hong Kong Associa- tion for Health Care Ltd; 1999:285-294.
55. Qian Z, Zhou L, Zhang Z, et al. The test of PSP on the cause of the abnormal fetus in two generations of rats. In: Yang Q, ed. Advanced Research in PSP, 1999. Hong Kong: Hong Kong Association for Health Care Ltd; 1999:158-177.
56. Xu G. Phase I clinical test report of PSP capsules. In: Yang, Q, Kwok C, eds. PSP International Symposium 1993. Hong Kong: Fudan University Press; 1993:179-182.
57. Sun Z, Lu M, Feng J. The preliminary appraisal of poly-saccharide-peptide (PSP) in malignant and non-malignant diseases. In: Yang Q, Kwok C, eds. PSP International Symposium 1993. Hong Kong: Fudan Univer- sity Press; 1993:257-258.
58. Gao Y. The evaluation of PSP capsules in clinical pharmacology. In: Yang Q, Kwok C, eds. PSP International Symposium 1993. Hong Kong: Fudan University Press; 1993:209-215.
59. Liu J, Zhou J, Liu T. Phase III clinical trial for Yun Zhi polysaccharopeptide (PSP) capsules. In: Yang Q, ed. Advanced Research in PSP, 1999. Hong Kong: Hong Kong Association for Health Care Ltd; 1999:295-303.
60. Sun T, Zhu Y. The effect of PSP on immune function and living quality in patients receiv- ing chemotherapy for gynecological malignan- cies. In: Yang Q, ed. Advanced Research in PSP, 1999. Hong Kong: Hong Kong Associa- tion for Health Care Ltd; 1999:308-309.
61. Sun Z, Yang Q, Fei H. The ameliorative effect of PSP on the toxic and side reactions of chemo-and radiotherapy of cancers. In: Yang Q, ed. Advanced Research in PSP, 1999. Hong Kong: Hong Kong Association for Health Care Ltd; 1999:304-307.
62. Liu J, Zhou J. Phase II clinical trial for PSP capsules. In: Yang Q, Kwok C, eds. PSP International Symposium 1993. Hong Kong: Fudan University Press; 1993:183-208.
63. Yang Q, Zhou Y. A protein bound polysaccha- ride-PSP. In: Yang Q, Kwok C, eds. PSP International Symposium 1993. Hong Kong: Fudan University Press; 1993:22-31.
64. Yao W. Prospective randomized trial of radiotherapy plus PSP in the treatment of esophageal carcinoma. In: Yang Q, ed. Advanced Research in PSP, 1999. Hong Kong: Hong Kong Association for Health Care Ltd; 1999:310-313.
65. Liu T. PSP in clinical cancer therapy – a review. In: Yang Q, ed. Advanced Research in PSP, 1999. Hong Kong: Hong Kong Associa- tion for Health Care Ltd; 1999:68-75.
66. Shi J, Chen T, Zhao Y. Protective effects of PSP for the patients with gastric cancer during chemotherapy. In: Yang Q, ed. Advanced Research in PSP, 1999. Hong Kong: Hong Kong Association for Health Care Ltd; 1999:329.
67. Xie S. The effect of PSP on red-cell immunity – a clinical study on gastric cancer patients. In: Yang Q, Kwok C, eds. PSP International Symposium 1993. Hong Kong: Fudan Univer- sity Press; 1993:241-242.
68. Xu G. The effects of PSP on improving immunity for gastric cancer patients (abstract). In: Yang Q, Kwok C, eds. PSP International Symposium 1993. Hong Kong: Fudan Univer- sity Press; 1993:263-264.
69. Liu T. Role of PSP in the radiation treatment of esophagus cancer. In: Yang Q, Kwok C, eds. PSP International Symposium 1993. Hong Kong: Fudan University Press; 1993:224-231.
70. Wu Z, Chen C, Chen Y. Clinical observation of esophageal treatment by radiotherapy together with the oral administration of PSP. In: Yang Q, Kwok C, eds. PSP International Symposium 1993. Hong Kong: Fudan Univer- sity Press; 1993:265-268.
71. Wu Z, Wang Z. Clinical curative effects observation on NSCLC and esophageal cancer by radiotherapy and chemotherapy combined with PSP. In: Yang Q, ed. Advanced Research in PSP, 1999. Hong Kong: Hong Kong Association for Health Care Ltd; 1999:326.
72. Ke L. Observation on the substance selected as an accessory treatment for lung cancer. In: Yang Q, Kwok C, eds. PSP International Symposium 1993. Hong Kong: Fudan Univer- sity Press; 1993:273.
73. Liao M, Zhao J. The II stage clinical tests of PSP in the treatment of lung cancer. In: Yang Q, Kwok C, eds. PSP International Sympo- sium 1993. Hong Kong: Fudan University Press; 1993:243-256.
74. Wang G. Clinical observations of Yun Zhi polysaccharopeptide (PSP) capsule for the supplementary treatment of esophageal, gastric and lung cancer due to radio-chemo-therapy. In: Yang Q, ed. Advanced Research in PSP, 1999. Hong Kong: Hong Kong Association for Health Care Ltd; 1999:333-334.
75. Ke L, Yao P, Gao Z, et al. An observation on the effects of polysaccharide peptide (PSP) as an accessary treatment for lung cancer. In: Yang Q, ed. Advanced Research in PSP, 1999. Hong Kong: Hong Kong Association for Health Care Ltd; 1999:331.
76. Zhong W. Clinical research using PSP and chemotherapy for lung cancer. In: Yang Q, ed. Advanced Research in PSP, 1999. Hong Kong: Hong Kong Association for Health Care Ltd; 1999:332.
77. Chen Z, Yang M, Zhu P. Research and application of the anticancerous mechanism of the purified PSP (PCV). In: Yang Q, Kwok C, eds. PSP International Symposium 1993. Hong Kong: Fudan University Press; 1993:151-152.
78. Tomochika H, Gouchi A, Okanobu K, et al. The effect and distribution of a protein-bound polysaccharide preparation, PSK (Krestin), intratumorally injected prior to surgery into gastric cancer patients. Acta Med Okayama 1989;43:289-297.
79. Tsujitani S, Furukawa T, Tamada R, et al. Langerhans cells and prognosis in patients with gastric carcinoma. Cancer 1987;59:501- 505.
80. Yang Q, Hu Y, Li X, et al. A new biological response modifier substance – PSP. In: Yang Q, Kwok C, eds. PSP International Symposium 1993. Hong Kong: Fudan University Press; 1993:56-72.
81. Kariya Y, Inoue N, Kihara T, et al. Activation of human natural killer cells by the protein- bound polysaccharide PSK independently of interferon and interleukin 2. Immunol Lett 1992;31:241-246.
82. Mizutani Y, Yoshida O. Activation by the protein-bound polysaccharide PSK (Krestin) of cytotoxic lymphocytes that act on fresh autologous tumor cells and T24 human urinary bladder transitional carcinoma cell line in patients with urinary bladder cancer. J Urol 1991;145:1082-1087.
83. Jian Z, Zhang W, Li S. The effect of PSP on LAK cell functions. In: Yang Q, Kwok C, eds. PSP International Symposium 1993. Hong Kong: Fudan University Press; 1993:143-150.
84. Yeung JH, Chiu LCM. Effect of polysaccha- ride peptide (PSP) on glutathione and protec- tion against paracetamol-induced hepatotoxic- ity in the rat. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1994;16:723-729.
85. Yao P, Gao Z, Fang S, et al. Evaluation of the subsidiary effects of taking PSP orally on the chemotherapy of stomach cancer. In: Yang Q, Kwok C, eds. PSP International Symposium 1993. Hong Kong: Fudan University Press; 1993:269-270.
86. Shen Q, Shu H, Shen D. PSP will bring hope and life to cancer patients. In: Yang Q, Kwok C, eds. PSP International Symposium 1993. Hong Kong: Fudan University Press; 1993:274-282.
87. Aoki T, Usuda Y, Miyakoshi H, et al. Low natural killer syndrome: clinical and immuno- logic features. Nat Immun Cell Growth Regul 1987;6:116-128.
88. Kikuchi Y, Kizawa I, Oomori K, et al. Effects of PSK on Interleukin-2 production by peripheral lymphocytes of patients with advanced ovarian carcinoma during chemo- therapy. Jpn J Cancer Res 1988;79:125-130.
89. Zhang L. II Stage clinical test report of PSP capsules in the Shu Guang Hospital. In: Yang Q, Kwok C, eds. PSP International Sympo- sium 1993. Hong Kong: Fudan University Press; 1993:269-262.
90. Shi J. PSP for the protection of the tumorous patients during chemotherapy. In: Yang Q, Kwok C, eds. PSP International Symposium 1993. Hong Kong: Fudan University Press; 1993:271-272.
91. Wu C, Wu J, Sun W. The curative effect of Yun Zhi polysaccharopeptide (PSP) on stomach cancer. In: Yang Q, ed. Advanced Research in PSP, 1999. Hong Kong: Hong Kong Association for Health Care Ltd; 1999:322-323.