Доктор Асадуззаман Хан (Asaduzzaman Khan)1, Мусими Таниа (Mousumi Tania)1, Диан-Чжэн Занг  (Dian-zheng Zhang)1,2 и Хан-Чун Чен (Han-chun Chen)1,*

1 Кафедра биохимии, Факультет Биологической Науки и Техники, Центральный Южный университет, г. Чанша, пров. Хунань 410013, P R Китай;

2 Кафедра биохимии/Молекулярной Биологии и Центр хронических заболеваний старения, Колледж остеопатической медицины Филадельфии, Филадельфия, PA 19131, США

Аннотация: Кордицепс имеет долгую историю применения в качестве лекарственного гриба. В Традиционной китайской медицине, на протяжении тысяч лет кордицепс использовался для лечения ряда болезней, в том числе рака. Экстракты из мицелия и плодовых тел C. sinensis, C. militaris и других видов Кордицепса продемонстрировали значительное противораковое действие такими механизмами, как, модулирование иммунной системы и индуцирование апоптоза клеток. Из C. sinensis и C. militaris были изолированы некоторые полисахаридные компоненты и кордицепин (3'- дезоксиаденозин), которые действовали как мощные противораковые компоненты. Целью данной обзорной статьи является разъяснение важности грибов Кордицепс путем обобщения результатов ряда научно-исследовательских работ на предмет возможного механизма противоопухолевой активности этого гриба.

Ключевые слова: C. sinensis, C. militaris, кордицепин, апоптоз, иммуномодулирующая, противоопухолевая активность.

ВСТУПЛЕНИЕ

Поговорка гласит: «Лекарственные средства и продукты питания имеют общее происхождение». Грибы являются воплощением этой идеи, представляя собой и питательный продукт и источник физиологически полезного лекарства. Много столетий назад, лекарственные свойства грибов были признаны в Китае, Корее и Японии. Хотя с древних времен грибы рассматривались как нутрицевтик особого рода, удивительный интерес к ним начал проявляться лишь в последние десятилетия. Основные лечебные свойства, приписываемые грибам, включают противоопухолевую активность, антибактериальную активность (против бактерий, грибков, простейших), противовирусную активность, эффекты, стимулирующие иммунный ответ, противогипертонический эффект и снижение липидов в крови [1, 2]. Некоторые грибы заслуживают особого внимания из-за различных целебных свойств, в дополнение к питательной ценности. Например, гриб Шиитаке (Lentinus edodes) обладает противоопухолевой, гипотензивной, гипохолестеринемической и антибактериальной активностью [3-6]. Было доказано, что Трутовик лакированный (Ganoderma lucidum) обладает антибактериальным действием и антителами к ВИЧ [7, 8]. Также были выявлены печеночные и почечные защитные эффекты G. lucidum у мышей [9]. Полисахарид бета-глюкан этого гриба имеет потенциальное применение в иммунном надзоре и хемопревенции рака [2]. Грибы вида Вешенки (Pleurotus) (P. ostreatus, P. sajor-caju, P. florida) оказывали гипохолестеринемическое действие у подопытных крыс [10, 11].

Гриб Кордицепс относится к роду аскомицетов, который включает в себя около 400 описанных видов. Все виды Кордицепса являются эндопаразитоидами, в основном, на насекомых и других членистоногих [12]. Долгое время эти виды рассматривались как редкие и экзотические лекарственные грибы. Они высоко ценились в качестве фундаментального элемента Традиционной китайской медицины на протяжении веков; которые, очевидно, обладают рядом важных лечебных эффектов [13, 14]. Грибы Кордицепс были использованы для лечения болезней, в том числе заболеваний дыхания и легочной системы; почек, печени, сердечно-сосудистых заболеваний; гиполибидомии и гиперлипидемии. Он также используется в лечении иммунологических нарушений и в качестве дополнения к современной терапии рака (химиотерапии, лучевой терапии и хирургии) [12]. C. sinensis и C. militaris являются наиболее распространенными грибами рода Кордицепс.

противоопухолевая активность CORDYCEPS SINENSIS

C. sinensis - это гриб, который применялся в Китае на протяжении более чем 2000 лет в качестве средства для лечения самых разнообразных болезней, включая рак. Многие имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эффективность C. sinensis как средства противоопухолевой терапии обязана его роли в качестве активатора иммунных реакций. Экстракты мицелия и плодовых тел C. Sinensis различными способами влияют на иммунную систему. В исследовании, водный экстракт из сушеного C. sinensis на 316% увеличил среднее время выживаемости аллогенных мышей, зараженных клетками асцита карциномы Эрлиха (АКЭ) и на 312% изогенных мышей, зараженных фибросаркомой Meth А (Meth А), без цитотоксической активности АКЭ или Meth А в искусственных условиях [15]. Водный экстракт этого гриба был также весьма полезен в профилактике метастазирования опухоли у мышей в качестве адъюванта при химиотерапии [16]. Активность естественных клеток-киллеров (NK) у мышей проявлялась как в естественных условиях, так и в искусственных, значительно увеличенная путем внутрибрюшинного введения этилового экстракта C. sinensis [17]. Этанол-экстракт также значительно уменьшил вес опухоли и ее объем у мышей, зараженных раковыми клетками Саркомы-180. Экстракты продемонстрировали повышение активности фагоцитоза, определяемую карбон-клиренсом у мышей, и повлекли за собой значительный рост активности кислой фосфатазы, представляя лизосомальные ферменты, что указывает на то, что противоопухолевая активность этих грибов может иметь отношение к иммуностимулирующим функциям [18]. Этилацетатный экстракт мицелия C. sinensis имеет сильные противоопухолевые свойства против четырех линий раковых клеток MCF-7 рака молочной железы, B16 меланомы мыши, HL-60 промиелоцитарного лейкоза человека и HepG2 гепатоцеллюлярной карциномы человека [19]. Некоторые специфические фракции экстрактов C. sinensis, особенно полисахариды, модифицируют иммунный ответ. Кондиционированная среда фракции полисахарида C. sinensis (PSCS)-стимулируемых мононуклеарных клеток крови [PSCS-MNC-СМ] имеет функции, которые могут существенно ингибировать пролиферацию лейкозных клеток U937, что приводит к росту скорости ингибирования на 78-83%. Кроме того, лечение PSCS-MNC-СМ индуцировало около 50% клеток дифференцироваться в зрелые моноциты/макрофаги, экспрессируя неспецифическую эстеразу (НСЭ) и мембранные антигены CD11b, CD14 и CD-68. Уровни интерферона (ИФН)-гамма, фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа и интерлейкина (ИЛ)-1 были очень низкими в нормальных MNC-СМ, но были значительно увеличены в MNC-СМ, подготовленных стимуляцией PSCS. Дальнейшие исследования показали, что туморицидные и дифференцирующие эффекты PSCS-MNC-СМ, в основном, были производными от повышенных цитокинов, особенно ИФН-гамма и ФНО-альфа [20]. Фракция экзополисахарида (ФЭП) из C. Sinensis значительно усиливает способность фагоцитоза перитонеальных макрофагов и способность пролиферации лимфоцитов селезенки опухоли H22 (гистосовместимость 22) и меланомы В16 у мышей, а также ингибирует рост опухоли в отдельном исследовании. ФЭП значительно способствовала экспрессии ФНО-альфа макрофагами и цитотоксичности лимфоцитов селезенки. ФЭП также значительно повысила ФНО-альфа и ИФН-гамма иРНК экспрессию лимфоцитов селезенки и, таким образом, повысила активность иммуноцитов в опухолях H22 у мышей [21, 22]. ФЭП из C. sinensis также оказывает ингибирующее действие на экспрессию онкогена. Уровни с-Myc, c-Fos и фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС) в легких и печени у мышей, подвергающихся лечению ФЭП, оказались существенно ниже, чем у мышей без лечения [23]. Когда липополисахарид (ЛПС)-активированная мышиная макрофагальная клеточная линия R309 подвергалась воздействию экстрактов C. sinensis, R309 индуцировала значительные уровни ИЛ-1. Индукция ИЛ-2 была обнаружена в культурах Т-клеточной линии LBRM-33 1A5 (1A5) при наличии интерлейкина-1 и фитогемагглютинина (ФГА). Однако, не было замечено улучшения производства ИЛ-2 C. sinensis в культурах 1A5 с ИЛ-1 и ФГА, т.е. прямое действие C. sinensis не было обнаружено на производстве ИЛ-2 1A5. ФГА-стимулированная 1A5 подвергалась воздействию индуцированного C. sinensis ИЛ-2 без ИЛ-1 при совместном культивировании с ЛПС-активированной R309 в качестве источника ИЛ-1 [24]. C. sinensis отдельно или с индукцией ИФН-гамма увеличили экспрессию антигена класса II главного комплекса гистосовместимости (MHC) на клеточной линии гепатомы HA22T/VGH, что делает родной иммунный надзор более эффективным против опухолевых клеток с подавленной экспрессией антигена класса II главного комплекса гистосовместимости [25]. У больных лейкемией, C. sinensis дополнял активность NK-клеток, а также улучшал экспрессию маркера CD16 на лимфоцитах и связующую способность к клеткам К562 [26]. При раке молочной железы, пероральное введение C. sinensis не снижало рост первичной опухоли, но уменьшало метастазирование при хирургическом удалении метастатического рака молочной железы. Снижение распространения метастаз обусловлено воздействием факторов, полученных из макрофагов, на клеточный цикл опухолевых клеток, активации NK-клеток и других иммуностимулирующих действий [27, 28].

Хотя иммуномодулирующая активность C. Sinensis, в основном, отвечает за его противоопухолевое действие, его не так просто описать и это очень точный механизм. Прямо или косвенно ответственны и многие другие метаболические и генетические пути. Обширные исследования были проведены для изучения механизмов противоопухолевой активности C. sinensis и наиболее важный из них, как было установлено, влиял на апоптоз. В исследовании, этилацетатный экстракт мицелия C. sinensis индуцировал типичные симптомы апоптоза у промиелоцитарных лейкозных клеток (HL-60) человека, фрагментацию ДНК и конденсацию хроматина. Активация каспазы-3 и специфического протеолитического расщепления АДФ-рибозы полимеразы была обнаружена в ходе индукции апоптоза. Такие результаты позволяют предположить, что этот экстракт ингибирует пролиферацию раковых клеток путем индукции апоптоза клеток [29]. Участие каспазы-8 с каспазой-3 было также обнаружено в индуцированном C. sinensis апоптозе в МА-10 опухоли из клеток Лейдига у мыши [30]. Компоненты Кордицепса индуцируют апоптоз опухолевых клеток через внешние и внутренние пути. Два новых epipolythiodioxopiperazines, названные gliocladicillins A и B, из Кордицепс-колонизирующих грибов ингибируют рост опухолевых клеток HeLa, HepG2 и MCF-7 путем подавления клеточного цикла в фазе G(2)/М и индуцирования апоптоза через усиление экспрессии р53, p21 и циклина B и активации каспазы-8, -9 -3 [31]. Кроме того, ФЭП C. sinensis снижает уровни Bcl-2 в легких и печени [22]. Противоопухолевая активность C. sinensis путем индуцирования апоптоза также была обнаружена в колоректальных (HT-29 и HCT 116), гепатоцеллюлярных (Hep 3B и Hep G2) клетках карциномы человека [32] и клеточной линии плоскоклеточной карциномы полости рта человека (OEC-М1) [33]. Интересно, что Tang и соавт. [34] сообщили, что C. sinensis снижает Ангиотензин II, индуцирующий апоптоз клеток NRK-52E, что может быть частью его механизма защитных эффектов от гипертонического повреждения почек.

Антиоксидантная активность компонентов C. sinensis также ответственна за его противораковые свойства. Было установлено, что спиртовой экстракт C. sinensis, оказывает ингибирующее действие на перекисное окисление липидов и защитное действие на 4-нитрохинолин оксид стимулированное изменение ДНК в V79 клетках хомячка [35]. Полисахарид C. sinensis ингибирует рост опухоли H22 у мышей с помощью модуляции активности таких антиоксидантных ферментов, как повышение активности  супероксид-дисмутазы (СОД) печени, мозга и сыворотки крови, а также деятельность глутатионпероксидазы (ГП) печени и мозга у мышей с опухолью [36]. Wang и соавт. [32] сообщили об активности захвата свободных радикалов C. sinensis. Так как свободные радикалы ответственны за окислительное повреждение апоптотических генов, удаляя свободные радикалы, C. sinensis защищает апоптотические гены и индуцирует апоптоз раковых клеток.

ПРОТИВОРАКОВАЯ АКТИВНОСТЬ ГРИБА CORDYCEPS MILITARIS

В течение длительного времени C. militaris применялся в Восточной Азии в качестве нутрицевтика и в Традиционной китайской медицине как лечебное средство для больных раком. C. militaris хорошо подавляет рост опухоли, увеличивает период выживаемости мышей, зараженных клетками саркомы С180, и ингибирует рост и метастазирование лёгочного рака Льюиса у мышей [37]. Водный экстракт C. militaris ингибирует рост эндотелиальных клеток пупочной вены человека (ЭКПВЧ) и клеточной линии саркомы человека HT1080. Этот экстракт гриба также снижает экспрессию генов металлопротеиназы 2 (мп2) в HT1080 и экспрессию генов основного фактора роста фибробластов (оФРФ) в ЭКПВЧ [38]. Недавно, цитотоксическая протеаза была очищена из сушеных плодовых тел C. militaris, которая проявляет цитотоксичность в отношении клеток рака молочной железы и мочевого пузыря человека [39].

Как C. sinensis, наиболее значительным противоопухолевым механизмом C. militaris является индуцирование апоптоза клеток. В своем исследовании, Park и соавт. [40] отмечали, что водный экстракт C. militaris (ВЭCM) ингибирует рост лейкозных клеток U937 человека путем морфологического изменения и апоптотического некроза клеток, например, формируя апоптотические тельца и фрагментацию ДНК. Они также обнаружили подавление экспрессии антиапоптического гена bcl-2 и протеолитическую активацию каспазы-3 в клетках U937, обработанных ВЭCM. Но ВЭCM не влияет на экспрессию проапоптозного гена Bax и активность каспазы-9. Экстракт горячей воды C. militaris также индуцирует апоптоз промиелоцитарных лейкозных клеток HL-60 человека и активацию каспазы-3 и в ходе апоптоза было обнаружено специфическое протеолитическое расщепление Поли АДФ-рибозы-полимеразы (ПАРП) [41]. В дополнение к активации каспазы-3, индуцированный ВЭCM апоптоз может относиться к инактивации протеинкиназы В (Akt, онкоген) в раковых клетках MDA-MB-231 молочной железы у человека [42]. В другом исследовании, ингибирование роста и индукция апоптоза лечением водным экстрактом C. militaris (ВЭСМ) клеток А549 карциномы легких человека были связаны с индукцией экспрессии Fas, каталитической активации каспазы - 8 и расщеплением Bid. Активация каспаз, подавление экспрессии антиапоптического гена bcl-2 и повышение экспрессии проапоптозного белка Bax также были отмечены в раковых клетках, обработанных ВЭСМ. Кроме того, ВЭСМ вызывала дозозависимое ингибирование активности теломеразы посредством подавления обратной транскриптазы теломеразы человека (ОТТч), c-Myc и Sp1 экспрессии. Данные показали, что ВЭСМ индуцировала апоптоз клеток А549 путем сигнального каскада опосредуемых рецептором смерти внешних и опосредуемых митохондрией внутренних путей каспазы и уменьшением активности теломеразы через ингибирование транскрипционной активности ОТТч [43].

ПРОТИВОРАКОВАЯ АКТИВНОСТЬ ДРУГИХ ВИДОВ КОРДИЦЕПСА

Три различных полисахарид-пептидных комплекса (ППК) были изготовлены с помощью погружённой культуры мицелия редкого энтомопатогенного гриба Кордицепс Сфекоцефала (Cordyceps sphecocephala) и его противораковые функции были изучены в клетках гепатокарциномы (HepG2) и нейробластомы (SK-N-SH) человека. В этом исследовании, индуцированный ППК апоптоз таких раковых клеток был связан с внутриклеточными процессами, в том числе фрагментацией ДНК, активацией каспазы - 3, модуляцией Bcl-2 и Bax и отсутствием цитотоксичности в отношении здоровых клеток [44].

Водонерастворимый внеклеточный глюкан (CO-1) был изолирован из осадка, образовавшегося от инкубации культурального фильтрата Кордицепса офиоглоссовидного (Cordyceps ophioglossoides) и этот CO-1 сильно подавляет рост опухоли Саркомы 180 солидного типа [45]. Были изучены эффекты связанного с белком полисахарида (SN-C), полученного из C. ophioglossoides на рост пересаженных опухолей аллогенным и изогенным мышам и оказалось, что SN-C, введенный внутрибрюшинно, подавляет рост саркомы-180, пересаженной мышам подкожно. SN-C также показал существенное разрушающее влияние на культивируемые клетки опухоли, но не на гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) у здоровых мышей [46]. Связанный с белком galactosaminoglycan (CO-N) был изолирован из SN-C C. ophioglossoides. Вводимый мышам внутрибрюшинно, CO-N подавлял пролиферацию клеток саркомы 180, инокулироватнных в брюшную полость и продемонстрировал заметное продление жизни при таких асцитных опухолях, как карцинома Эрлиха. CO-N также показал ингибирующий эффект против солидной карциномы Эрлиха, при внутриопухолевом введении и значительное ингибирование роста изогенной солидной опухоли (карцинома молочной железы MM46) после внутривенного введения небольшими дозами [47].

КОРДИЦЕПИН: ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ПРЕПАРАТ ИЗ ВИДОВ КОРДИЦЕПСА

Кордицепин, или 3'-дезоксиаденозин, - это компонент нуклеозида аденозина, отличается от аденозина отсутствием кислорода в 3’ позиции в части рибозы. Кордицепин был изолирован из водного экстракта C. sinensis [33, 48]. Позже, важнейший компонент фракции бутанола C. militaris был также идентифицирован как кордицепин, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии [49]. Так как кордицепин похож на аденозин, РНК-полимераза не в состоянии найти различие между ними и при попадании в растущие молекулы РНК, кордицепин предотвращает дальнейшую элонгацию, производя, таким образом, преждевременно прерванные молекулы РНК [50].

Перорально введеный кордицепин подавляет рост клеток меланомы B16-BL6 у мышей без побочных эффектов [48]. Дальнейшее исследование показало, что кордицепин ингибирует пролиферацию клеток B16-BL6, стимулируя рецепторы А3 аденозина с последующим сигнальным путем Wnt, в том числе активацией GSK-3beta и ингибированием циклина D1 [51]. Кордицепин заметно подавляет фосфорилирование Akt и p38 в зависимости от дозы в ЛПС-активированных макрофагах. Кроме того, кордицепин подавляет экспрессию ФНО-альфа, фосфорилирование Iкаппа B альфа и транслокацию ядерного фактора каппа-В (ЯФ-каппа-B) [49]. Также был обнаружен индуцированный кордицепином апоптоз. В клетках МА-10 (опухоль из клеток Лейдига у мышей), кордицепин индуцировал фрагментацию ДНК, снизил процентное содержание клеток в фазах G1 и G2/M, увеличил процентные содержания клеток фазы subG1 предполагая, что кордицепин индуцировал апоптоз клеток МА-10. Более того, вестерн-блоттинг анализ показал, что кордицепин индуцировал экспрессии белков каспазы-9, каспазы-3 и каспазы--7, но не каспазы-8 [52]. В другом исследовании, кордицепин заметно индуцировал апоптоз клеток OEC-M1 плоскоклеточной карциномы полости рта человека [23]. Было также высказано мнение, что действие кордицепина на рост опухолевых клеток был в значительной степени связан экспрессией белков, ассоциированного с  метаболизмом, индуцированной кордицепином [53]. Агрегация тромбоцитов, индуцированная раковыми клетками, является необходимым элементом для гематогенного метастазирования и было обнаружено, что кордицепин оказывал ингибирующее действие на гематогенное метастазирования клеток меланомы B16-F1 через блокирование агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ в естественных условиях [54]. Новейший молекулярный механизм противоопухолевых эффектов кордицепина в двух различных клеточных линиях рака мочевого пузыря, 5637 и клеток Т-24, был обнаружен Lee и соавт. [55]. Они сообщили, что лечение кордицепином в ходе развития клеточного цикла привело к значительному торможению роста, что во многом было связано с блокировкой фазы G2/M и вызвало усиление экспрессии p21WAF1, независимо от сигнального пути p53. Кроме того, лечение кордицепином индуцировало фосфорилирование JNK (c-Jun-N-терминальной киназы). Блокада функции JNK, используя SP6001259 (JNK-специфический ингибитор) и короткие интерферирующие РНК (si-JNK), освободила кордицепино-зависимую экспрессию p21WAF1, ингибировала рост клеток и сократила белки клеточного цикла.

Компоненты кордицепина также продемонстрировали противоопухолевую активность. В эксперименте, 1-O-ацетил-2,5-di-O-p-хлор-бензоил-3-деокси-D- рибофураноза, полученная из кордицепина в сочетании с триметилсилилированными компонентами N4-пропионилцитозина, N4-p-толуол-5-фторцитозина и 5-фторурацила в присутствии триметилсилилтрифторметасульфоната (ТМС-трифлата), дала полностью ацилированные нуклеозиды. Выборочное удаление групп N4-пропионила этих нуклеозидов лечением с гидразин-гидратом дало 2',5'-ди-O-p-хлорбензойный-3'- дезоксицитидин, дезаминирование которого с азотистокислым натрием в среде трифторуксусной кислоты дает 2',5'-ди-O-p-хлорбензоилуридин в хорошем выходе. Ацилированные нуклеозиды и 2',5'-ди-O-p-хлорбензоилуридин были смыленны, чтобы дать свободные 3'-дезоксицитидин, 5-фтор-3'-де-оксицитидин, 3'-дезоксиуридин и 5-фтор-3-дезоксиуридин, соответственно. Эти 3'-дезоксирибонуклеозиды были затем изучены на наличие эффектов ингибирования роста на лейкозные клетки L5178Y у мыши, и их значения IC50 (ингибирующая концентрация 50) равны 1.8, 33, 6.5, и 18 (мкг/мл) соответственно [56]. Также существуют другие компоненты нуклеотидов, которые имеют противораковые функции, такие как фородезин (также известный как Immucillin H; название ИЮПАК: 7-[(2S,3S,4R,5R)- 3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)-2-пирролидинил]-1,5-дигидро-пиролло[2,3-e]пиримидин-4-один) - это ингибитор пурин-нуклеозидфосфорилазы, известной в качестве вероятной цели для лечения больных с Т-клеточными злокачественными опухолями, а также B-клеточным хроническим лимфолейкозом [57, 58].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время, в некоторых частях мира уже возрождается интерес к традиционным лекарственным средствам. Большинство исследователей считают, что традиционная медицина является перспективным источником новых терапевтических средств. Грибы занимают исключительное место в фольклоре и традиционной медицине во всем мире. Лекарственные грибы являются объектом изучения многих этноботаников и медиков-исследователей. Способности некоторых грибов, особенно Кордицепса, подавлять рост опухоли и улучшать характеристики иммунной системы являются предметом исследований вот уже 50 лет. Так как рак – это одно из наиболее сложных заболеваний и его патогенез разнообразен, терапевтические опыты, направленные против рака, предпринимаются с совершенно разных сторон. Защитные функции Кордицепса против рака подробно описаны и известны, и теперь настало время более точно определить превентивные способности этого гриба. Обширные исследования Кордицепса могут способствовать открытию новых противоопухолевых стратегий.

благодарственное слово

Исследование было выполнено при поддержке гранта No.30371660 из Национального научного фонда Китая и гранта CMB No.99-698 от China Medical Board of New York, INC.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] Wasser SP, Weis AL. Medicinal properties of substances occurring in higher Basidiomycetes mushrooms: Current perspectives./Лечебные свойства веществ, происходящих в высших базидиальных грибах: Текущие перспективы Int J Med Mushr 1999; 1(1): 31-62.

[2] Kaul TN. Biology and Conservation of mushrooms./Биология и охрана грибов New Delhi: Oxford & IBH Publishing Co. Pvt. Ltd 2001: pp. 117-45.

[3] Chihara G, Hamuro J, Maeda Y, Arai Y, Fukuoka F. Fractionation and purification of the polysaccharides with marked antitumor ac- tivity, especially lentinan, from Lentinus edodes (Berk.) Sing. (an edible mushroom)./Фракционирование и очистка полисахаридов с выраженной противоопухолевой активностью, особенно летинана из Lentinus edodes (Berk.) Sing. (съедобный гриб). Cancer Res 1970; 30(11): 2776-81.

[4] Kabir Y, Yamaguchi M, Kimura S. Effect of shiitake (Lentinus edodes) and maitake (Grifola frondosa) mushrooms on blood pres- sure and plasma lipids of spontaneously hypertensive rats./Эффект Шиитаке (Lentinus edodes) и Майтаке (Grifola frondosa) на кровяное давление и липидов плазмы у спонтанно гипертензивных крыс. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 1987; 33(5): 341-6.

[5] Hirasawa M. Three kinds of antibacterial substances from Lentinan edodes (Berk) Sing. (Shiitake, an edible mushroom)./Три вида антибактериальных веществ Lentinan edodes (Berk) Sing. (Шиитаке, съедобный гриб). Int J Antimi- crob Agents 1999; 11(2): 151-7.

[6] Kim H, Kacew S, Lee B. In vitro chemopreventive effects of plant polysaccharides (Aloe barbadensis miller, Lentinus edodes, Ganoderma lucidum and Coriolus versicolor)./ Химиопрофилактический эффекты растительных полисахаридов в искусственных условиях (Aloe barbadensis miller, Lentinus edodes, Ganoderma lucidum и Coriolus versicolor). Carcinogenesis 1999; 20(8): 1637-40.

[7] Yoon SY, Eo SK, Kim YS, Lee CK, Han SS. Antimicrobial activity of Ganoderma lucidum extract alone and in combination with some antibiotics./Антимикробная активность экстракта Ganoderma lucidum самостоятельно и в сочетании с некоторыми антибиотиками. Arch Pharm Res 1994; 17(6): 438-42.

[8] el-Mekkawy S, Meselhy MR, Nakamura N, et al. Anti-HIV-1 and anti-HIV-1-protease substances from Ganoderma lucidum./ Анти-ВИЧ-1 и анти-ВИЧ-1 протеазы из Ganoderma lucidum. Phyto- chemistry 1998; 49(6): 1651-7.

[9] Shieh YH, Liu CF, Huang YK, et al. Evaluation of the hepatic and renal-protective effects of Ganoderma lucidum in mice./Оценка защитных эффектов Ganoderma lucidum печени и почек у мышей. Am J Clin Med 2001; 29(3): 501-7.

[10] Hossain S, Hashimoto M, Choudhury EK, et al. Dietary mushroom (Pleurotus ostreatus) ameliorates atherogenic lipid in hypercholes- terolaemic rats./ Питательные грибы (Pleurotus ostreatus) улучшают атерогенные липиды у крыс с холистеринемией. Clin Exp Pharmacol Physiol 2003; 30(7): 470-5.

[11] Alam N, Amin R, Khan A, et al. Comparative effects of oyster mushrooms on lipid profile, liver and kidney function in hypercho- lesterolemic rats./ Сравнительная эффекты вешенок на липидный профиль, печень и почки у крыс с холистеринемией. Mycobiology 2009; 37(1): 37-42.

[12] Holliday J, Cleaver M. Medicinal value of the caterpillar fungi species of the genus cordyceps (Fr.) Link (Ascomycetes): a Review./ Лекарственное значение видов гусеничного гриба рода Кордицепс (Fr.) Link (Аскомицеты): Обзор.  Int J Med Mushr 2008; 10(3): 219-34.

[13] Mizuno T. Medicinal effects and utilization of Cordyceps (Fr.) Link (Ascomycetes) and Isaria Fr. (Mitosporic fungi) Chinese caterpillar fungi, “Tochukaso”./ Лечебные эффекты и применение Кордицепса (Fr.) Link (Аскомицеты) и Isaria Fr. (Mitosporic fungi) китайского гусеничного гриба “Tochukaso”. Int J Med Mushr 1999; 1(1): 251-62.

[14] Coates PM, Blackman MR, Cragg G, Levine M, Moss J, White J, Eds. Encyclopedia of dietary supplements./ Энциклопедия биологически активных добавок. New York: Marcel Dekker 2005; pp. 1-13.

[15] Yoshida J, Takamura S, Yamaguchi N, et al. Antitumor activity of an extract of Cordyceps sinensis (Berk.) Sacc. against murine tumor cell lines./ Противоопухолевая активность экстракта Cordyceps sinensis (Berk.) Sacc. против опухолевых клеточных линий у мышей. Jpn J Exp Med 1989; 59(4): 157-61.

[16] Nakamura K, Konoha K, Yamaguchi Y, Kagota S, Shinozuka K, Kunitomo M. Combined effects of Cordyceps sinensis and methotrexate on hematogenic lung metastasis in mice./ Комбинированный эффект Cordyceps sinensis и метотрексата на гематогенные метастазы в легких у мышей Receptors Channels 2003; 9(5): 329-34.

[17] Xu RH, Peng XE, Chen GZ, Chen GL. Effects of cordyceps sinensis on natural killer activity and colony formation of B16 melanoma./ Еффекты cordyceps sinensis на активность естественных клеток-киллеров и колониеобразование клеток меланомы В16. Chin Med J (Engl) 1992; 105(2): 97-101.

[18] Shin KH, Lim SS, Lee S, Lee YS, Jung SH, Cho SY. Anti-tumour and immuno-stimulating activities of the fruiting bodies of Paecilomyces japonica, a new type of Cordyceps spp./ Противоопухолевая и иммуностимулирующая активность плодовых тел Paecilomyces japonica, нового типа Кордицепса spp. Phytother Res 2003; 17(7): 830-3.

[19] Wu JY, Zhang QX, Leung PH. Inhibitory effects of ethyl acetate extract of Cordyceps sinensis mycelium on various cancer cells in culture and B16 melanoma in C57BL/6 mice./ Ингибирующее действие этилацетатного экстракта мицелия Кордицепса на различные раковые клетки в культуре и меланомы В16 в линии C57BL/6 у мышей. Phytomedicine 2007; 14(1): 43-9.

[20] Chen YJ, Shiao MS, Lee SS, Wang SY. Effect of Cordyceps sinensis on the proliferation and differentiation of human leukemic U937 cells./ Эффект Cordyceps sinensis на пролиферацию и дифференциацию лейкозных клеток U937 человека. Life Sci 1997; 60(25): 2349-59.

[21] Zhang W, Yang J, Chen J, Hou Y, Han X. Immunomodulatory and antitumour effects of an exopolysaccharide fraction from cultivated Cordyceps sinensis (Chinese caterpillar fungus) on tumour-bearing mice./ Иммуномодулирующий и противоопухолевый эффект фракции экзополисахарида из культивируемого Cordyceps sinensis (китайский гусеничный гриб) на мышей с опухолями. Biotechnol Appl Biochem 2005; 42(1): 9-15.

[22] Zhang W, Li J, Qiu S, Chen J, Zheng Y. Effects of the exopolysac- charide fraction (EPSF) from a cultivated Cordyceps sinensis on immunocytes of H22 tumor bearing mice./ Эффект фракции экзополисахарида (EPSF) из культивируемого Cordyceps sinensis на иммуноциты H22 опухолей у мышей. Fitoterapia 2008; 79(3):168-73.

[23] Yang J, Zhang W, Shi P, Chen J, Han X, Wang Y. Effects of exopolysaccharide fraction (EPSF) from a cultivated Cordyceps sinensis fungus on c-Myc, c-Fos, and VEGF expression in B16 melanoma-bearing mice./ Эффект фракции экзополисахарида (EPSF) из культивируемого Cordyceps sinensis на c-Myc, c-Fos и экспрессию VEGF в клетках меланомы В16 у мышей. Pathol Res Pract 2005; 201(11): 745-50.

[24] Kawanishi T, Ikeda-Dantsuji Y, Nagayama A. Effects of two basidiomycete species on interleukin 1 and interleukin 2 production by macrophage and T cell lines./ Эффект двух видов базидиомицетов на интерлейкин-1 и интерлейкина 2, произведенных макрофагами и Т-клеточными линиями. Immunobiology 2009 November; [Epub ahead of print; doi:10.1016/j.imbio.2009.10.005].

[25] Chiu JH, Ju CH, Wu LH, et al. Cordyceps sinensis increases the expression of major histocompatibility complex class II antigens on human hepatoma cell line HA22T/VGH cells./ Cordyceps sinensis усиливает экспрессию главного комплекса гистосовместимости класса II антигенов клеточной линии гепатомы HA22T/VGH человека. Am J Chin Med 1998; 26(2): 159-70.

[26] Liu C, Lu S, Ji MR. Effects of Cordyceps sinensis (CS) on in vitro natural killer cells./Эффект Cordyceps sinensis (CS) в искусственных условиях на активность естественных клеток-киллеров. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi 1992; 12(5): 267-9.

[27] Yoon TJ, Yu KW, Shin KS, Suh HJ. Innate immune stimulation of exo-polymers prepared from Cordyceps sinensis by submerged culture./ Врожденная иммунная стимуляция экзо-полимеров, приготовленных из Cordyceps sinensis путем глубинного культивирования. Appl Microbiol Biotechnol 2008; 80(6): 1087-93.

[28] Jordan JL, Nowak A, Lee TD. Activation of innate immunity to reduce lung metastases in breast cancer./Активация врожденного иммунитета для снижения легочных метастазов при раке молочной железы. Cancer Immunol Immuno- ther 2009; 59(5): 789-97.

[29] Zhang Q, Wu J, Hu Z, Li D. Induction of HL-60 apoptosis by ethyl acetate extract of Cordyceps sinensis fungal mycelium./Индукция HL-60 апоптоза этилацетатным экстрактом мицелия гриба Cordyceps sinensis. Life Sci 2004; 75(24): 2911-9.

[30] Yang HY, Leu SF, Wang YK, Wu CS, Huang BM. Cordyceps sinensis mycelium induces MA-10 mouse Leydig tumor cell apoptosis by activating the caspase-8 pathway and suppressing the NF-kappaB pathway./Мицелий Cordyceps sinensis индуцирует апоптоз МА-10 опухолевых клеток Лейдига у мыши путем активации пути каспазы-8 и подавляя путь NF-каппаB. Arch Androl 2006; 52(2): 103-10.

[31] Chen Y, Guo H, Du Z, Liu XZ, Che Y, Ye X. Ecology-based screen identifies new metabolites from a Cordyceps-colonizing fungus as cancer cell proliferation inhibitors and apoptosis inducers./ Анализ на основе экологии выявляет новые метаболиты из Кордицепс- колонизирующих грибов, такие как пролиферация раковых клеток, ингибиторы и индукторы апоптоза. Cell Prolif 2009; 42(6): 838-47.

[32] Wang BJ, Won SJ, Yu ZR, Su CL. Free radical scavenging and apoptotic effects of Cordyceps sinensis fractionated by supercritical carbon dioxide./ Апоптотический эффект и эффект захвата свободных радикалов Cordyceps sinensis, фракционированный с помощью сверхкритического диоксида углерода. Food Chem Toxicol 2005; 43(4): 543-52.

[33] Wu WC, Hsiao JR, Lian YY, Lin CY, Huang BM. The apoptotic effect of cordycepin on human OEC-M1 oral cancer cell line./ Апоптотической эффект кордицепина на клеточную линию OEC-М1 рака ротовой полости человека. Cancer Chemother Pharmacol 2007; 60(1): 103-11.

[34] Tang R, Zhou Q, Shu J, et al. Effect of Cordyceps sinensis extraxt on Klotho expression and apoptosis in renal tubular epithelial cells induced by angiotensin II./ Эффект экстракта Cordyceps sinensis на экспрессию Клото и апоптоз клеток эпителия почечных канальцев, индуцированных ангиотензином II. J Cent South Univ (Med Sci) 2009; 34(4): 300-7.

[35] Ra Yoon M, Hyun Nam S, Young Kang M. Antioxidative and antimutagenic activities of 70% ethanolic extracts from four fungal mycelia-fermented specialty rices./ Антиоксидантная и антимутагенная деятельность 70%-спиртового экстракта из четырех мицелий- ферментированных видов. J Clin Biochem Nutr 2008; 43(2): 118-25.

[36] Chen J, Zhang W, Lu T, Li J, Zheng Y, Kong L. Morphological and genetic characterization of a cultivated Cordyceps sinensis fungus and its polysaccharide component possessing antioxidant property in H22 tumor-bearing mice./ Морфологическая и генетическая характеристика культивированного гриба Cordyceps sinensis и его полисахаридного компонента, обладающего антиоксидантным действием на H22 опухоли у мышей. Life Sci 2006; 78(23): 2742- 8.

[37] Liu J, Yang S, Yang X, Chen Z, Li J. Anticarcinogenic effect and hormonal effect of Cordyceps militaris/ Противораковый эффект и гормональный эффект Cordyceps militaris Link. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 1997; 22(2): 111-3.

[38] Yoo HS, Shin JW, Cho JH, et al. Effects of Cordyceps militaris extract on angiogenesis and tumor growth./ Эффект экстракта Cordyceps militaris на ангиогенез и рост опухоли. Acta Pharmacol Sin 2004; 25(5): 657-65.


[39] Park BT, Na KH, Jung EC, Park JW, Kim HH. Antifungal and anticancer activities of a protein from the mushroom Cordyceps militaris./ Противогрибковое и противораковое действие белка из гриба Cordyceps militaris. Korean J Physiol Pharmacol 2009; 13(1): 49-54.

[40] Park C, Hong SH, Lee JY, et al. Growth inhibition of U937 leuke- mia cells by aqueous extract of Cordyceps militaris through induction of apoptosis./ Ингибирование роста лейкозных клеток U937, вызванное водным экстрактом Cordyceps militaris через индукцию апоптоза Oncol Rep 2005; 13(6): 1211-6.

[41] Lee H, Kim YJ, Kim HW, Lee DH, Sung MK, Park T. Induction of apoptosis by Cordyceps militaris through activation of caspase-3 in leukemia HL-60 cells./ Индукция апоптоза Cordyceps militaris через активацию каспазы-3 лейкозных клеток HL-60. Biol Pharm Bull 2006; 29(4): 670-4.

[42] Jin CY , Kim GY , Choi YH. Induction of apoptosis by aqueous extract of Cordyceps militaris through activation of caspases and inactivation of Akt in human breast cancer MDA-MB-231 Cells./ Индукция апоптоза водным экстрактом Cordyceps militaris через активацию каспаз и инактивацию Akt в раковых клетках MDA-MB-231 молочной железы человека. J Microbiol Biotechnol 2008; 18(12): 1997-2003.

[43] Park SE, Yoo HS, Jin CY, et al. Induction of apoptosis and inhibi- tion of telomerase activity in human lung carcinoma cells by the water extract of Cordyceps militaris./ Индукция апоптоза и ингибирование активности теломеразы в клетках карциномы легкого человека водным экстрактом Cordyceps militaris. Food Chem Toxicol 2009; 47(7): 1667-75.

[44] Oh JY, Baek YM, Kim SW, et al. Apoptosis of human hepatocar- cinoma (HepG2) and neuroblastoma (SKN-SH) cells induced by polysaccharides-peptide complexes produced by submerged myce- lial culture of an entomopathogenic fungus Cordyceps sphecocephala./ Апоптоз клеток гепатокарциномы (HepG2) и нейробластомы (СКН-SH), индуцированный полисахарид-пептидными комплексами, производимыми с помощью погружённой культуры мицелия энтомопатогенного гриба Cordyceps sphecocephala. J Microbiol Biotechnol 2008; 18(3): 512-9.

[45] Yamada H, Kawaguchi N, Ohmori T, Takeshita Y, Taneya S, Miyazaki T. Structure and antitumor activity of an alkali-soluble polysaccharide from Cordyceps ophioglossoides./ Структура и противоопухолевая активность щелочнорастворимого полисахарида из Cordyceps ophioglossoides. Carbohydr Res 1984; 125(1): 107-15.

[46] Ohmori T, Tamura K, Tsuru S, Nomoto K. Antitumor activity of protein-bound polysaccharide from Cordyceps ophioglossoides in mice./ Противоопухолевая активность связанного с белком полисахарида из Cordyceps ophioglossoides у мышей. Jpn J Cancer Res 1986; 77(12): 1256-63.

[47] Ohmori T, Tamura K, Fukui K, et al. Isolation of galactosamino-glycan moiety (CO-N) from protein-bound polysaccharide of Cordyceps ophioglossoides and its effects against murine tumors./ Изолирование галактосамино-гликан радикала (CO-N) из связанного с  белком полисахарида Cordyceps ophioglossoides и его эффект против опухолей у мышей. Chem Pharm Bull 1989; 37(4): 1019-22.

[48] Yoshikawa N, Nakamura K, Yamaguchi Y, Kagota S, Shinozuka K, Kunitomo M. Antitumour activity of cordycepin in mice./ Противоопухолевая активность кордицепина у мышей. Clin Exp Pharmacol Physiol 2004; 31(2): 51-3.

[49] Kim HG, Shrestha B, Lim SY, et al. Cordycepin inhibits lipopoly-saccharide-induced inflammation by the suppression of NF-kappaB through Akt and p38 inhibition in RAW 264.7 macrophage cells./Кордицепина ингибирует липополисахарид-индуцированное воспаление путем подавления NF-каппаB через Akt и p38 торможения в RAW 264.7 макрофагах. Eur J Pharmacol 2006; 545(2):192-9.

[50] Siev M, Weinberg R, Penman S. The selective interruption of nucleolar RNA synthesis in HELA cells by cordycepin./ Избирательное прерывание синтеза ядрышкового РНК в клетках HELA кордицепином. J Cell Biol 1969; 41(2): 510- 20.

[51] Yoshikawa N, Yamada S, Takeuchi C, et al. Cordycepin (3'- deoxyadenosine) inhibits the growth of B16-BL6 mouse melanoma cells through the stimulation of adenosine A3 receptor followed by glycogen synthase kinase-3beta activation and cyclin D1 suppression./ Кордицепин (3'- deoxyadenosine) подавляет рост клеток меланомы B16-BL6 у мыши через стимулирование рецепторов A3 аденозина, что сопровождается активацией киназы гликогенсинтазы и подавлением циклина D1. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2008; 377(4): 591-5.

[52] Jen CY, Lin CY, Leu SF, Huang BM. Cordycepin Induced MA-10 Mouse Leydig Tumor Cell Apoptosis through Caspase-9 Pathway./ Кордицепин индуцирует апоптов клеток опухолb Лейдига МА-10 у мыши через путь Каспазы-9. Evid Based Complement Alternat Med 2009 January; [Epub ahead of print; doi: 10.1093/ecam/nen084].

[53] Shi P, Huang Z, Tan X, Chen G. Proteomic detection of changes in protein expression induced by cordycepin in human hepatocellular carcinoma BEL-7402 cells./ Достоверное обнаружение изменений в экспрессии белков, индуцированных кордицепином в клетках BEL-7402гепатоцеллюлярной карциноме человека. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2008; 30(5): 347-53.

[54] Yoshikawa N, Kunitomo M, Kagota S, Shinozuka K, Nakamura K. Inhibitory effect of cordycepin on hematogenic metastasis of B16- F1 mouse melanoma cells accelerated by adenosine-5'-diphosphate./ Ингибирующее действие кордицепина на гематогенное метастазирование меланомных клеток B16 - F1 у мыши, ускоренное аденозин-5'-дифосфатом. Anticancer Res 2009; 29(10): 3857-60.

[55] Lee SJ, Kim SK, Choi WS, Kim WJ, Moon SK. Cordycepin causes p21WAF1-mediated G2/M cell-cycle arrest by regulating c-Jun N- terminal kinase activation in human bladder cancer cells./ Кордицепин вызывает p21WAF1-опосредованное подавление клеточного цикла G2/M, регулируя активацию c-Jun N-терминальной киназы в клетках рака мочевого пузыря человека. Arch Bio- chem Biophys 2009; 490(2):103-9.

[56] Saneyoshi M, Kohsaka-Ichikawa M, Yahata A, Kimura S, Izuta S, Yamaguchi T. Synthetic nucleosides and nucleotides. XXXV. Synthesis and biological evaluations of 5-fluoropyrimidine nucleosides and nucleotides of 3-deoxy-beta-D-ribofuranose and related com- pounds./ Синтетические аналоги нуклеозидов и нуклеотидов. XXXV. Синтез и биологическая оценка 5-fluoropyrimidine нуклеозидов и нуклеотидов 3-гидрокси-бета-D-рибофуранозы и соответсвующих соединений. Chem Pharm Bull (Tokyo) 1995; 43(11): 2005-9.

[57] Gandhi V, Balakrishnan K. Pharmacology and mechanism of action of forodesine, a T-cell targeted agent./ Фармакология и механизм действия фородезина, Т-клеточного целевого агента Semin Oncol 2007; 34: S8-S12.

[58] Kicska GA, Long L, Hörig H, et al. Immucillin H, a powerful transition-state analog inhibitor of purine nucleoside phosphorylase, selectively inhibits human T lymphocytes./ Immucillin H, мощный аналоговый ингибитор переходного состояния пурин-нуклеозидфосфорилазы, избирательно угнетает Т-лимфоциты человека Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98(8): 4593-8.